БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ

Цирроз печени является последней стадией хронического заболевания печени, а также результатом течения морфологических изменений в ней при ряде патологических состояний.

Распространенность цирроза печени  мало изучена. Но, несомненно, во множестве случаев цирроз печени диагностируется уже на далеко зашедших стадиях поражения печени, то есть на стадии декомпенсации. По статистике в экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти пациентов в возрасте 35–60 лет, а частота его составляет от 14 до 30 случаев на 100 000 населения [3]. Несомненно, алкогольная болезнь печени имеет высокую значимость в социальном и медицинском плане, что обусловлено значительным ростом числа хронических заболеваний печени в общей структуре смертности и заболеваемости. В данной работе будут рассмотрены биохимические процессы в печени при алкоголизме человека, а так же представлены  клинические проявления течения этих процессов.

При полной ясности причин и условий возникновения алкоголизма вопрос заболевания связан с патогенетической основой процессов, которые крайне трудны для понимания без учета характера изменения обычных биохимических параметров и малодоступны для исследования [7, 8]. При нагрузке организма этанолом происходит повреждения митохондриальной ДНК и ядерной, что может вызывать ряд мутаций, обеспечивающих устойчивость митохондрий к постоянной гиперстимуляции ацетальдегида. При этом в митохондриях с нормальным геномом резко снижается уровень глутатиона, что приводит к запуску апоптоза и к поступлению цитохрома-C в цитоплазму[10].

Биохимический смысл патогенетических процессов при алкоголизме можно продемонстрировать следующим образом: между этанолом, который хорошо растворим и все проникающий, и ацетальдегидом, являющимся уникальным и крайне сильным токсином, располагаются два регуляторных фермента: алкогольдегидрогеназа и ацетальдегиддегидрогеназа. Вышеуказанные ферменты формируют «метаболическую воронку», которая возникает при получении организмом энергии в виде пищевых веществ, в дальнейшем расщепляющихся в окислительных процессах катаболизма; для введения строго ограниченного количества ацетальдегида в митохондрии, тканевого дыхания и стимуляции цикла трикарбоновых кислот. При избыточном экзогенном поступлении этанола развиваются митохондриальные заболевания (связанные с их гиперактивностью), ввиду того, что этанол является эндогенным продуктом обмена; при этом алкоголизм представляет собой болезнь «изнутри», а не внутреннюю болезнь. Каверзность этой болезни связана и с тем, что алкоголь задействует все 5 барьеров детоксикации печени. В том числе, алкоголь, обладая свойствами гормона и субстрата, оказывает неуправляемые эффекты на биоэнергетику.

В человеческом организме в течение суток образуется не более 10 г. эндогенного этанола, что, в общем, достаточно для стимуляции биоэнергетики в нормальных условиях существования. Ниже представлена схема метаболизма этанола:

Рисунок 1 Схема метаболизма этанола

При окислении этанола предопределяется гиперактивация митохондрий и развитие его гипервосстановленности (большое содержание свободного НАДН и НАДФН), для снижения уровня которого увеличивается транспорт кислорода за счет активации симпатоадреналовой системы с формированием клинической картины возбуждения. Такое снижение может происходить за счет углеродных скелетов аминокислот в цикле Кребса. Использование внутренних энергетических резервов необходимо ввиду того, что ацетальдегид и этанол не могут быть постоянными источниками энергии для гиперактивированных митохондрий.

Течение алкоголизма непосредственно ведет к разрушению ряда биоэнергетических механизмов, что проявляется в ряде клинико-биохимических синдромов.

Перечень этих синдромов следующий: клеточный ацидоз на фоне выраженного алкалоза в плазме; гипопротеинемия; В/клеточная гиперкалиемия; В/клеточная гиперосмолярность; белок-альбуминовая диссоциация; гипоальбуминемия; резкое снижение уровня мочевины; изменение коэффициента Де Ритиса в зависимости от течения заболевания; повышение аланинаминотрансферазы; формирование двух пиков активности гамма -глутамилтрансферазы; быстрое разрешение ферментемии; патологическая стабильность активности щелочной фосфатазы; лимфоцитарно - моноцитарная диссоциация; снижение уровня гемоглобина и эритроцитов; лейкоцитоз; анэозинофилия; тромбоцитопения, с резким восстановлением на 7-е сутки.

Безусловно, постоянный прием алкоголя приводят к избыточной активации катаболизма, что, в свою очередь, ведет к неизбежности интенсификации и завершения работы отдельных метаболических процессов, которые клинически отмечаются в виде вышеперечисленных синдромов.

Не совсем верно считать распространенное утверждение о том, что  увеличение уровня аланинтрансаминазы является признаком поражения печени. Так,  например, в условиях стресса глюкокортикоиды резко усиливают синтез аланинтрансаминазы, что означает готовность физиологических систем трансаминировать аланин в пируват для синтеза глюкозы (глюконеогенез) [7, 8]. Так же известно, что повышение уровня глюкокортикоидов в плазме крови происходит при алкоголизме. Дополнительным механизмом увеличения аланинтрансаминазы при снижении уровня мочевины является экономия аминогрупп для синтеза нуклеиновых кислот и сохранение двух аминогрупп для синтеза пуринов, а также биогенных аминов и аминокислот [12].

Как известно, кроме печени в патологический процесс непосредственно вовлекаются другие системы и органы организма с образованием таких заболеваний как: полинейропатия, эрозивный гастрит, алкогольная кардиомиопатия, поражения почек (хронический алкогольный нефрит, острый канальцевый некроз) [11].

Далее приведены таблицы, в которых прослеживается содержание этанола в различных спиртных напитках и опасные дозы алкоголя для человеческого организма.

Таблица 1

Опасные дозы алкоголя

Таблица 2

Содержание этанола в различных спиртных напитках

Следует различать признаки хронического процесса и острого алкогольного эксцесса, наслаивающегося на уже имеющиеся изменения в ткани печени. У 20 % больных алкогольный гепатит сочетается с циррозом печени.

Так в дальнейшем плане стеатогепатит (воспалительный процесс печени на фоне её жирового перерождения) в 20 % случаев может перейти в цирроз печени, несмотря на то, что пациентами будет прекращен прием алкоголя [4, 6, 9].

В связи с длительным непроявлением характерных признаков болезни, связанных с развитием алкогольных поражений печени,  впервые за врачебной помощью пациенты чаще всего обращаются уже на стадии цирроза. При гистологическом исследовании на начальных стадиях алкогольный цирроз печени является микронодулярным; формирование узлов регенерации подавляется ингибирующим действием алкоголя на регенерацию печени. Наличие макронодулярного характера цирроза печени является неблагоприятным, так как в дальнейшем это может привести к образованию гепатоцеллюлярной карциномы. Злокачественный риск трансформации гепатоцитов обусловлен, с одной стороны,  ингибирующим эффектом этанола на репарацию поврежденной ДНК, с другой – патологической регенерацией печени [2, 5].

Заключение

Таким образом, изучив несколько исследовательских работ, мы рассмотрели биохимические процессы, происходящие при циррозе печени, а также некоторые клинические проявления при этом заболевании.

На основании вышесказанного можно сделать выводы о том, что «компенсированный» период катаболического нарушения должен сопровождаться максимальным уровнем активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличением активности аспартатаминотрансферазы, координированным и умеренным повышением аланинаминотрансферазы. Снижение соотношения аспартатаминотрансферазы/ аланинаминотрансферазы при этом может иметь как компенсаторный, так и условно дефицитарный характер с формированием астении, глубокого ацидоза, миопатии с длительной реконвалесценцией. Данное состояние следует понимать как эндогенную интоксикацию - в силу главной роли этанола в стимуляции митохондрий.

Активация же катаболизма, представленная с теоретической точки зрения, подтверждается клинически. Применение человеком ряда лекарственных средств, которые направлены на субстратное обеспечение и стимулирование цикла Кребса, обеспечивает «сжигание» недоокисленных метаболитов при избытке углеводов.

Очень важным является понимание патогенеза алкоголизма, связанное с двумя ключевыми проблемами - гиперстимуляцией митохондрий и белковой дистрофией. Белковая дистрофия является следствием гиперстимуляции митохондрий, а их обобщающим результатом являются описанные выше клинико-биохимические синдромы. Крайне необходимо более глубокое и ясное понимание биохимических механизмов, лежащих в основе развития данных состояний, что позволит разработать эффективные средства патогенетической терапии алкоголизма.

Список литературы:

1. Антонян А.А., Кашкина Е.И., Лякишева Р.В. Современные представления об алкогольной болезни печени // Са­ратовский научно-медицинский журнал. 2010, том 6, № 2, с. 317-322.
2. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н. Современные пред­ставления о гепатоцеллюлярной карциноме // Гепатологиче­ский форум: приложение к журналу Клиническая фармаколо­гия и терапия. 2007. №4. С. 12-17.
3. Дядык А.И., Багрий А.Э., Вишнивецкий И.И., Гнилицкая В.Б., Хоменко М.В. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького// Симпозиум «Цирроз печени». 2013, №5-С. 24.
4. Ивашкин В.Т. // Болезни печени и желчевыводящих путей / Руководство для врачей. 2-е изд.,испр. и доп. М.: Издат. Дом М-Вести, 2005. 536 с.
5. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В. Диф­ференциальный подход к лечению алкогольных поражений печени // Клинические перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2005. №5. С. 8-13.
6. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практиче­ское руководство. М.: ГЭОТАР МЕД. 2004. 720 с.
7. Рослый И.М., Абрамов С.В., Покровский В.И. Ферментемия - адаптивный механизм или маркер цитолиза? // Вестник РАМН. 2002 № 8 С. 3-9.
8. Рослый И.М., Абрамов С.В. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2003. № 4. С. 5-9.
9. Alger H.M., Brown J.M., Sawyer J.K. et al. Steatosis as a co-factor in chronic liver diseases // World J. Gastroenterol. 2010 Mar. №14 Suppl.16(10) P. 1171-1176.
10. Fernandez- Checa J.C. //Biochem Biophys Res Commun. 2003. May 9. Vol. 304(3). P. 471-479.
11. Kuntz E., Kuntz H.-D. Alcohol-induced liver damage // Hepatology. Principles and practice-Berline, Heidelberg: Springer-Verlag. 2006. P. 520-540.
12. Nelson D.L., Сох M.M. Lehninger Principies of Biochemistry. 4lh Edition. 2004. 1100 p.