ЭТИОЛОГИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Болезнь Альцгеймера (синоним - деменция альцгеймеровского типа, БА) нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся тяжелыми прогрессирующими расстройствами памяти и корковых функций вплоть до когнитивной дисфункции и нарушению психической деятельности в частности [2]. По информации ВОЗ, на планете в 2006 г. было 26,6 млн. людей с данным заболеванием, а к 2050 году число больных должно увеличиться в 4 раза [7]. БА является одной из самых распространённых форм деменции у людей старшего возраста [5]. В данной обзорной статье мы рассмотрим теории этиологии и патогенеза болезни Альцгеймера, существующие на сегодняшний день, и попытаемся выяснить закономерности развития заболевания.

Точный механизм развития болезни не установлен. Исследования показывают, что патогенез болезни Альцгеймера имеет гетерогенное происхождение [1, 6]. В большинстве исследований показано, что возникновение болезни Альцгеймера связано с накоплением аномального белка-амилоида [5].

Амилоид по Серову: «Гликопротеид, основным компонентом которого являются фибриллярные белки (F-компонент). Они образуют фибриллы, имеющие характерную ультрамикроскопическую структуру» [4].

Фибриллярный амилоид откладывается в стенках сосудов и паренхиме головного мозга в виде т.н. «сенильных бляшек». Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с бляшками [1, 3, 14].

Бета - амилоиды - группа пептидов, состоящих примерно из 40 аминокислотных остатков и образующихся из трансмембранного белка - предшественника бета - амилоида бета-АПФ (APP) [10]. Основными разновидностями являются пептид из 40 аминокислотных остатков (Aβ40) и пептид из 42 аминокислотных остатков (Aβ42) [3, 7, 10]. С помощью ядерной магнитной резонансной спектроскопии было установлено, что существует одна превалирующая фибриллярная структура для бета - амилоида 40 и другая для бета - амилоида 42. Присутствие одного из подтипов белка отличается высокой скоростью прогрессированния болезни, проявлением признаков крупной структурной гетерогенности по сравнению с другими [7]. Также  имеются сообщения об отложении бета - амилоида в мозге при  старении, синдроме Дауна, амилоидозе Голландского типа [1].

Синтез бета - амилоида - это протекающий в норме процесс гидролиза трансмембранного белка-предшественника бета-АПБ под влиянием бета - и гамма-секретазы (рисунок 1). Бета - амилоид имеет в своём составе два домена - металлсвязывающий, участвующий во взаимодействии с медью и цинком и основной, который образует бета - слои [3].

Рисунок 1. Синтез бета - амилоида из белка-предшественника бета-АПБ.

Вообще, катионы меди принимают активное участие в окислительно-восстановительных реакциях и имеют большую биологическую значимость. Следовательно, его распределение и состояние окисления являются важным звеном точной регуляции биохимических процессов. Большая часть клиникопатологических, косвенных и эпидемиологических доказательств говорят, что нарушение регуляции обмена меди очень близко связано с патогенезом болезни Альцгеймера. Такие легко усвояемые металлы, как железо или цинк, могут воздействовать на регуляцию обмена меди с помощью конкуренции с медь-привязанными сайтами и транспортерами. Терапевтическое вмешательство, ставящее целью регуляцию обмена меди достаточно многообещающе, но нужно обратить внимание на пробелы в нашем понимании связей между биохимией меди, амилоидогенезом и природой окислительного стресса [10].

Согласно теории "метаболит - когнитивного синдрома", нейродегенеративные процессы непосредственно связаны с инсулинрезистенстностью в ткани мозга, старением клетки и выделением ею цитокинов, действие которых нарушает связь клеток с другими клетками и вызывает нейровоспаление. Нейродегенерация - процесс нарушения аксональной и синаптической функций, при этом нарушаются метаболизм клеток и межклеточные взаимодействия. В конечном счете, это заканчивается апоптозом [4, 16].

В то же время все большее число исследователей предполагают, что отвечающие за транспорт АТФ привязанные кассетные (группа сцепленных локусов) транспортеры, дальше обозначенные как ABC (ABC-ATP-bindings cassette transporter), что локализуются на поверхности эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера мозга и паренхиме мозга, могут вносить вклад в патогенез болезни Альцгеймера. Новейшие исследования выявили важную роль АВС, включая ABCB1(P-гликопротеин, p-gp), ABCG2 (рак молочной железы, резестивный протеин - BCRP), ABCC1 (множественно резистентный протеин 1, MRP1) и холестеринового транспортера ABCA1 в патогенезе болезни Альцгеймера и отложении бета - амилоида внутри мозга [6].

Наследование болезни Альцгеймера

Была определена генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера. Исследователь Томас С. Зюдхоф и его коллеги из Стэнфордской медицинской школы нашли зависимость между активностью аполипопротеина E и активностью бета - амилоида [2]. Ген, который кодирует аполипопротеин Е, находится в трех аллелях, каждая из которых имеет разные шансы на развитие у человека при болезни Альцгеймера: люди с ApoE2 имеют очень низкий риск проявления симптомов болезни, в то время как люди с ApoE3 имеют более высокий риск. Самый же высокий риск развития БА имеют люди с ApoE4. Используя нейроны, полученные из эмбриональной стволовой клетки, чтобы исключить влияние других клеток и молекул, найденных в мозгу, исследователи пришли к выводу, что ApoE протеины связываются с рецепторами на поверхности нейрона и активируют "необычные" сигналы [11].

Роль отсутствия сна в развитии БА

Имеется информация, согласно которой бета-амилоид накапливается во время бодрствования и его уровень снижается во время сна. Исследования показали, что депривация сна у мышей приводит к накоплению АПБ [15]. Также существует обратная зависимость сна и накопления бета - амилоида (рисунок 2).

1. Возьмём отправной точкой старение. На человека за время его жизни действуют повреждающие факторы и генетические особенности; 2. При старении повышается время бодроствования после сна (WASO- wake after sleep onset), уменьшается фаза медленного сна (SWS- slaw wave sleep), уменьшается эффективность сна (SE- sleep efficiency), повышение шанса развития нарушения дыхания во время сна (SDB- sleep disorders breathing); 3. Вследствие этого повышается синаптическая и метаболическая активность во время сна; 4. Далее уровень бета - амилоида не уменьшается в спинногомозговой жидкости, а напротив, увеличивается; 5. Бета-амилоид откладывается в клетках мозга; 6. Повышается риск развития БА. Отложения бета - амилоида повреждают нейронные сети в коре головного мозга; 7. Понижается когнитивная функция мозга; 8. Понижение когнитивной функции ведёт к нарушениям, описанным в п. 2 [14]. Таким образом, мы наблюдаем порочный круг, где основным звеном является недостаток сна.

Рисунок 2. Роль сна в развитии БА.

Заключение

Изучение этиологии болезни Альцгеймера может дать толчок к развитию новых терапевтических стратегий, актуальных для лечения данной деменции. Если будет точно известно, по какой причине происходит развитие БА, появится возможность разработать эффективную профилактику этого заболевания.

Список литературы:

1. Акшулаков С. К. Болезнь Альцгеймера, патоморфология, единичные проявления и современное лечение / С. К. Акшулаков, Ж. Т. Такенов, С. Д. Карибай// Нейрохирургия и неврология Казахстана. – 2015. - №2(39). – С. 26-32
2. Гаврилова С.И. Современные представления о болезни Альцгеймера/ С.И. Гаврилова, Г.А.Жариков // Consilium Medicum. – 2002.- №2. – С. 78-85
3. Кугаевская Е.В Ангиотензин превращающий фермент: антигенные свойства доменов, роль в метаболизмен пептида бета - амилоида и опухолевой прогрессии// Биомедицинская химия. – 2015.- Том 61. – Вып 3. – С. 301-311.
4. Салмина А.Б. Воспаление и старение мозга/ А.Б. Салмина, Ю.К. Комлева, Н.В. Кувачева, О.Л. Лопатина, Е.А. Пожиленкова, Я.В. Горина, Э.Д. Гасымлы, Ю.А. Панина, А.В. Моргун, Н.А. Малиновская// Вестник РАМН. – 2015. - №1. – С. 17-25.
5. Струков. А.И. Патологическая анатомия: учебник / А. И. Струков, В.В. Серов// М.: Литерра. – 2010. – 5-е изд., стер. – С. 76-77
6. Abuznait A. H.  Role of ABC Transporters in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease// A. H. Abuznait, A. Kaddoumi// ACS Chemical Neuroscience. - 2012. - Vol.3.- P 820-831
7. Arnaud C. Probing different types of Alzheimer’s/ C. Arnaud// Chemical & Engineering News. – 2017. - Vol. 95. – P.6.
8. Brookmeyer R. Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease/ R. Brookmeyer, E. Johnson K. Ziegler-Graham, MH Arrighi// Alzheimer's and Dementia.- 2007. Vol. 3 (3). – P. 186–191.
9. Bullock R. New drugs for Alzheimer’s disease and other dementias./ R. Bullock// Br. J. Psychiatry. – 2002. – Vol. 180. – P. 135–139.
10. Eskici G. Copper and Oxidative Stress in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease/ G. Eskici, P. H. Axelsen/ Biochemistry – 2012. – Vol. 51. – P.6289-6311
11. Cross R. Genetic risks for Alzheimer’s explained/ R.Cross/ Neurosience. – 2017. – 95(4). – P. 8-8
12. Gerald Karp. Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments/ Gerald Karp.// John Wiley & Sons, Inc., 2013. –Vol.7. - P. 67.
13. Choi J.S. Inflammasomes: molecular regulation and implications for metabolic and cognitive diseases/ J.S. Choi, S. W. Ryter // Mol. Cells. – 2014. - 6 (37).- P 441–448.
14. Lucey Brendan P., Bateman Randall J. Amyloid-β diurnal pattern: possible role of sleep in Alzheimer's disease pathogenesis / P. L. Brendan., R. J. Bateman // Neurobiology of Aging. — 2014. — Vol. 35. — P. S29-S34.
15. Roh J. H. Disruption of the Sleep-Wake Cycle and Diurnal Fluctuation of -Amyloid in Mice with Alzheimer's Disease Pathology/ J. H. Roh, Y. Huang, A. W. Bero, T. Kasten, F. R. Stewart, R. J. Bateman, D. M. Holtzman // Science Translational Medicine. — 2012. — Vol. 4. — P. 122-150.
16. Streit W.J. Presence of severe neuroinflammation does not intensify neurofibrillary degeneration in human brain/ W.J.Streit, Q.S. Xue, H. Braak, K. del Tredici // Glia. – 2014. – Vol. 1(62). – P. 96–105.