ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  МОРФОЛОГИЯ  ЭПИФИЗА  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ  В  ЗАВИСИМОСТИ  ОТ  ВОЗРАСТА

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E -mail:  patowolf@yandex.ru

THE  FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  EPIPHYSIS  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY  DEPENDING  ON  AGE

Volkov  Vladimir

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Морфофункциональные  изменения  эпифиза  как  ассоциированные  с  возрастом,  так  и  обусловленных  побочным  эффектом  нейролептиков  имеют  однонаправленный  характер,  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  ранним  и  тяжёлым  структурным  нарушениям,  свидетельствующим  об  угнетении  функциональной  активности  органа.  Повреждающее  действие  антипсихотиков  является  доминирующим  патогенным  агентом,  определяющим  глубину,  тяжесть  и  сроки  развития  поражения  эпифиза.

ABSTRACT

The  morphofunctional  changes  of  an  epiphysis  both  associated  with  an  age  and  the  neuroleptics  caused  by  side  effect  have  the  unidirectional  character,  are  summarized  and  burden  each  other,  leading  to  earlier  and  heavy  structural  violations  testifying  to  oppression  of  functional  activity  of  organ.  The  damaging  action  of  antipsychotics  is  the  dominating  pathogenic  agent  determining  depth,  weight  and  terms  of  development  of  defeat  of  the  epiphysis.

Ключевые  слова:   эпифиз;  функциональная  морфология;  возраст;  антипсихотики;  побочное  действие.

Keywords:   epiphysis;  functional  morphology;  age;  antipsychotics;  side  effect.

Одно  из  центральных  мест  в  эндокринной  регуляции  жизнедеятельности  индивида  занимает  пинеальная  (шишковидная)  железа  —  эпифиз  (ЭП)  [16;  19;  21;  28;  44].  Мелатонин  —  основной  гормон,  синтезируемый  ЭП  [3;  9;  19;  32;  45],  играет  ведущую  роль  в  осуществлении  приспособительных  реакций  и  формировании  адаптационных  ответов  организма  на  стрессорное  воздействие  [4;  10;  15—17;  21;  25;  27—29;  31;  37;  41;  44],  в  частности  побочное  действие  различных  лекарств  [38;  43],  в  том  числе  таких  психотропных  средств,  как  опиаты  и  антидепрессанты  [38;  46;  47],  а  также  антипсихотические  препараты  (АП)  [7].  При  этом  последние  существенно  повреждают  структуру  ЭП,  а  развивающиеся  в  процессе  антипсихотической  терпаии  (АПТ),  особенно  длительной  (свыше  10  лет),  морфологические  изменения  служат  материальной  основой  нарушения  эндокринной  функции  этой  эндокринной  железы  [7].

Вместе  с  тем,  определённые  морфофункциональные  сдвиги  в  ЭП  наблюдаются  и  в  ходе  физиологического  старения  организма  [5;  8;  16;  21;  31—34;  39;  40;  42;  45].

Учитывая  сказанное,  представляет  интерес  выяснить  влияние  возрастного  фактора  на  функциональную  морфологию  ЭП  у  больных,  находящихся  на  длительной  АПТ,  а  также  установить  значение  каждого  из  этих  факторов  в  формировании  структурных  повреждений  органа.  В  специальной  литературе  каких-либо  сведений  по  этому  вопросу  не  найдено.  Поэтому  целью  данного  исследования  является,  хотя  бы  частичное,  восполнение  существующего  пробела.

Материал  и  методы

Изучены  ЭП  27  и  29  лиц,  умерших  в  возрасте  моложе  35  и  старше  60  лет  соответственно.  Материал  разделён  на  4  группы:  I  и  II  гр.  —  11  молодых  и  10  пожилых  пациентов  общесоматического  стационара,  не  получавших  АП;  III  и  IV  гр.  —  молодые  (16)  и  пожилые  (19)  психически  больные,  находившиеся  на  АПТ  длительностью  более  10  лет.

Пациенты  всех  групп  умерли  от  различных  остро  развившихся  заболеваний  и  при  жизни  не  страдали  нарушениями  обмена  и  эндокринной  патологией,  что  верифицировано  на  аутопсии. 

Парафиновые  срезы  ЭП  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Для  оценки  морфофункционального  состояния  ЭП  в  ходе  АПТ  использованы  морфометрические  методы  исследования,  отвечающие  современным  требованиям  доказательной  медицины  [11;  14]  и  позволяющие  объективизировать  полученные  результаты  и  сделанные  выводы,  так  как  итоговые  данные  имеют  количественное  выражение  и  легко  поддаются  статистическому  анализу  [1;  2;  13].

В  каждой  из  групп  наблюдений  устанавливалась  частота  (в  процентах)  того  или  иного  гистологического  типа  строения  пинеальной  ткани.  На  нашем  материале  наблюдались  только  трабекулярный  и  альвеолярный  типы.

Методом  точечного  счёта  [1;  2;  13]  определялись  относительный  объём  стромы  (V_с)  и  мозгового  песка  (V_мп),  выраженные  в  процентах.  В  10  полях  зрения  микроскопа  при  увеличении  х400  подсчитывалось  число  светлых  и  тёмных  пинеалоцитов,  обозначаемое  как  плотность  (V)  указанных  клеток.

В  соответствии  с  представлениями,  что  уровень  секреторной  активности  гормонпродуцирующих  клеток,  в  частности  клеточных  элементов  ЭП,  прямо  ассоциируется  с  размером  их  ядер  [17;  18;  24;  35;  41;  48],  определялся  средний  диаметр  кариона  (СДК)  каждого  типа  пинеалоцитов  путём  измерения  наибольшего  (а)  и  наименьшего  (b)  размера  ядра  и  последующего  расчёта  по  формуле  [49]: 

  .

В  качестве  интегрального  показателя  уровня  функционирования  пинеальных  клеток  проведён  расчёт  индекса  функциональной  активности  (ИФА),  вычисляемого  по  формуле,  хорошо  зарекомендовавшей  себя  при  подобных  исследованиях  [6]: 

  .

Вычислялся  также  предлагаемый  нами  эндокриноцитарный  индекс  (ЭЦИ),  представляющий  собой  отношение  V  светлых  пинеалоцитов  к  V  тёмных  [5]. 

Статистическая  обработка  полученных  данных  проведена  методами  непараметрической  статистики,  отличающихся  достаточной  мощностью,  простотой,  надёжностью  и  высокой  информативностью  [12;  26;  30]. 

Результаты  и  обсуждение

Как  уже  отмечалось,  и  возраст  пациентов,  и  АПТ  различной  длительности  накладывают  заметный  отпечаток  на  морфофункциональное  состояние  ЭП,  касающийся  как  его  паренхиматозного,  так  и  стромального  компонента  (табл.).

Сравнительный  анализ  показателей  в  группах  I  и  II  свидетельствует  о  статистически  значимых  возрастных  различиях,  касающихся  почти  всех  изученных  параметров  (исключение  составляет  лишь  СДК  тёмных  пинеалоцитов). 

Так,  на  тканевом  уровне  с  возрастом  заметно  изменяется  соотношение  паренхимы  и  стромы  ЭП.  При  этом  имеет  место  качественно  новый  характер  разрастания  соединительнотканной  стромы,  принимающей  вид  не  трабекул  и  неполных  перегородок  [22;  28;  36],  а  кольцевидных  структур  [20;  33].  Это  коренным  образом  меняет  тип  гистологического  строения  органа,  переходящего  из  трабекулярного,  присущего  более  молодому  возрасту,  в  альвеолярный,  характерный  для  пожилых  лиц  [20;  23;  33].  Кроме  того,  наблюдается  ассоциированное  с  возрастом  увеличение  V_мп,  что  в  определённой  степени  влияет  на  секреторную  функцию  ЭП  [39;  42].

Таблица  1. 

Параметры  микроструктуры  эпифиза  при  антипсихотической  терапии  в  зависимости  от  возраста

Примечание :  Тр  —  трабекулярный  тип  строения  ткани  эпифиза

Ал  —  альвеолярный  тип  строения  ткани  эпифиза

1  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I

2  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II 

3  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

4  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV

На  клеточном  уровне  паренхима  эпифиза  также  претерпевает  значительную  возрастную  трансформацию.  Действительно,  в  группе  II  по  сравнению  с  группой  I  существенно  уменьшается  V  как  светлых,  функционально  более  активных  [16;  21;  29],  так  и  тёмных  пинеалоцитов,  причём  последний  показатель  значительно  более  лабилен.  Так,  V  первых  снижается  на  17,7  %,  в  то  время  как  вторых  —  на  81,0  %.  При  этом  резко  (более  чем  вчетверо)  возрастает  величина  ЭЦИ,  что  отражает  ассоциированное  с  возрастом  изменение  количественного  соотношения  двух  типов  пинеалоцитов  в  сторону  подавляющего  превосходства  популяции  светлых  клеток.  Подобные  морфологические  сдвиги  отражают  наблюдающееся  в  позднем  онтогенезе  понижение  уровня  функциональной  активности  обеих  клеточных  популяций,  но  главным  образом,  тёмных  пинеалоцитов.

Несколько  иную  картину  демонстрирует  возрастная  динамика  значений  СДК.  Точнее  сказать,  это  относится  лишь  к  светлым  пинеалоцитам,  величина  ядер  которых  с  возрастом  уменьшается,  в  то  время  как  СДК  тёмных  клеток,  как  уже  отмечалось,  статистически  не  различается  в  группах  I  и  II.  Данный  факт  говорит  о  том,  что  функциональная  активность  светлых  клеток  падает  не  только  из-за  определённого  сокращения  их  клеточной  популяции,  но  и  за  счёт  процесса  гипотрофии  отдельно  взятых  клеточных  элементов.

Сказанное  подтверждают  колебания  величин  ИФА,  наглядно  показывающие  снижение  уровня  функционирования  пинеалоцитов,  особенно  тёмных,  обусловленное  возрастным  фактором. 

Аналогичную  картину  демонстрируют  и  количественные  показатели  у  пациентов  разного  возраста,  принимавших  АП  (группы  III  и  IV).  Однако  в  обеих  сравниваемых  группах  тип  гистологического  строения  ЭП  уже  сменился  на  альвеолярный,  характерный  для  пожилого  возраста,  что  обусловлено  побочным  действием  АП  на  пинеальную  строму.

Полученные  результаты  относительно  структурных  изменений  ЭП  в  процессе  позднего  онтогенеза  согласуются  с  опубликованными  ранее  [5].

При  длительной  АПТ  (свыше  10  лет)  наблюдаются  существенные  различия  показателей,  определяющих  возрастной  уровень  функциональной  активности  ЭП  на  фоне  проводимого  лечения,  что  обусловлено  побочным  действием  АП.  Изучение  этих  показателей  в  группах  пациентов  одного  возраста  в  зависимости  от  приёма  АП  или  отсутствии  такового  выявляет  определённые  закономерности. 

Так,  у  молодых  пациентов  (группы  I  и  III)  АПТ  сопровождается  выраженными  стромальными  изменениями,  что  приводит  к  полной  смене  гистологического  типа  строения  ЭП  с  трабекулярного  на  альвеолярный.  Напротив,  в  пожилом  возрасте  (группы  II  и  IV)  приём  АП  существенно  не  сказывается  на  тканевой  структуре  органа. 

Сходная  ситуация  складывается  и  относительно  количества  кальциевых  конкреций  (мозгового  песка)  в  пинеальной  ткани  в  сравниваемых  парных  группах  наблюдений.

АПТ  в  молодом  возрасте  (группы  I  и  III)  приводит  к  статистически  значимым  морфофункциональным  сдвигам  в  обеих  популяциях  пинеалоцитов,  свидетельствующим  о  выраженной  гипофункции  секреторной  паренхимы  ЭП.  Причём  это  обусловлено  как  падением  V  клеток,  то  есть  сокращением  популяций  в  целом,  так  и  явлениями  гипотрофии  отдельно  взятых  клеточных  элементов,  на  что  указывает  уменьшение  СДК. 

Вместе  с  тем  у  пожилых  пациентов  (группы  II  и  IV)  выявляется  различная  реакция  светлых  и  тёмных  пинеалоцитов  на  воздействие  АП.  Первые  отвечают  совершенно  так  же,  как  это  наблюдается  в  молодом  возрасте.  Вторые  количественно  не  изменяются,  достоверно  уменьшается  лишь  величина  СДК.  При  этом  интегральный  показатель  функциональной  напряжённости  —  ИФА  остаётся  на  стабильном  и  сравнительно  низком  уровне.

Анализ  значений  ЭЦИ  в  сравниваемых  парных  возрастных  группах  показывает  существенное  нарастание  указанного  показателя  в  ходе  АПТ,  что  отражает  преобладающий  темп  падения  численности  популяции  тёмных  пинеалоцитов.  Вероятно,  это  связано  с  переходом  определённого  числа  менее  активных  («резервных»)  тёмных  клеток  в  более  активную  форму  —  светлые  пинеалоциты  [21],  позволяющим  поддерживать  относительно  приемлемый  уровень  функциональной  деятельности  органа.  Однако  возраст  и  приём  АП  ведут  к  истощению  количественного  резервного  ресурса  тёмных  пинеалоцитов,  сопровождающемуся  соответствующим  понижением  числа  светлых  клеток,  что  существенно  отражается  на  интенсивности  функционирования  ЭП.

Таким  образом,  как  физиологические  возрастные  изменения  пинеальной  ткани,  так  и  патологические  сдвиги,  обусловленные  побочным  действием  АП,  имеют  однонаправленный  характер.  Причём  последние  даже  у  молодых  пациентов  по  своей  выраженности  превосходят  таковые,  ассоциированные  с  возрастом,  о  чём  наглядно  свидетельствует  сравнение  значений  изучаемых  показателей  в  группах  II  и  III.

По  мере  старения  организма  и  длительности  АПТ  отмеченные  изменения  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  ранним  и  тяжёлым  нарушениям  морфологии  ткани  ЭП.  При  этом  побочное  воздействие  АП  оказывается  значительно  сильнее  влияния  возрастного  фактора,  во  многом  его  нивелирует  и  становится  доминирующим  патогенным  агентом,  определяющим  глубину,  тяжесть  и  сроки  развития  структурных  повреждений  секреторной  паренхимы  и  стромы  ЭП.

Заключение

В  ходе  проведённого  исследования  выявлена  одинаковая  направленность  изменений  функционально-морфологического  статуса  пинеальной  ткани  как  ассоциированных  с  возрастом,  так  и  обусловленных  побочным  действием  АП.  Отмеченные  патологические  сдвиги  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  ранним  и  тяжёлым  структурным  тканевым  нарушениям,  свидетельствующим  об  угнетении  функциональной  активности  ЭП.  При  этом  побочный  эффект  АП  является  доминирующим  патогенным  агентом,  определяющим  глубину,  тяжесть  и  сроки  развития  морфофункциональных  изменений. 

Список  литературы:

1.Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с. 

2.Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина.  2002.  —  240  с. 

3.Арушанян  Э.Б.  Гормон  эпифиза  мелатонин  и  его  лечебные  возможности  //  РМЖ.  —  2005.  —  №  26  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.rmj.ru/articles_4010.htm  (дата  обращения:  16.05.2014).

4.Арушанян  Э.Б.  Эпифизарный  мелатонин  как  антистрессорный  агент  //  Экспер.  клин.  фармакол.  —  1997.  —  Т.  60,  —  №  6.  —  С.  71—77. 

5.Волков  В.П.  Возрастная  функциональная  морфология  пинеальной  железы  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXIV  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  8  (34).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  15—28.

6.Волков  В.П.  Новый  подход  к  оценке  морфофункционального  состояния  эндокринных  желёз  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  —  2014  —  №  9  (10).  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://7universum.com/en/med/archive/item/1589  (дата  обращения:  11.09.2014).

7.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  пинеальной  железы  при  антипсихотической  терапии  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  —  2014  —  №  9  (10).  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://7universum.com/en/med/archive/item/1590  (дата  обращения:  11.09.2014).

8.Волошанова  М.А.  Морфофункциональное  состояние  эпифиза  у  ремонтных  свинок  в  период  становления  половой  функции:  Дис.  ...  канд.  биол.  наук.  Курск,  2009.  —  156  с. 

9.Гафарова  Е.А.  Роль  шишковидной  железы  и  ее  гормона  мелатонина  в  репродуктивной  функции  женщины  //  Практ.  мед.  —  2011.  —  №  06.  Акушерство.  Гинекология.  —  2011.  —  15  ноября  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://pmarchive.ru/  (дата  обращения:  12.06.2014).

10.Герасимова  С.В.  Роль  эпифиза  в  структурно-временной  организации  трахеобронхиальных  лимфатических  узлов  белых  крыс:  Автореф.  дис.  …  канд  биол.  наук.  Ульяновск,  2004.  —  24  с.

11.Гринхальт  Т.  Основы  доказательной  медицины  /  пер.  с  англ.  М.:  ГЭОТАР-МЕД,  2004.  —  240  с.

12.Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  изд.  2-е.  Л.:  Медицина,  1973.  —  141  с. 

13.Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  —  136  с.

14.Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  М.:  Диалектика,  2008.  —  315  с. 

15.Коваленко  Р.И.  Нейроэндокринные  «органы»  головного  мозга.  Эпифиз  //  Нейроэндокринология  /  под  ред.  А.Л.  Поленова  СПб:  РАН,  —  1993.  —  Ч.  1,  —  Кн.  2.  —  С.  300—324.

16.Куземцева  Л.В.  Морфология  шишковидной  железы  у  свиней  в  онтогенезе  и  при  поствакцинальном  стрессе:  Автореф.  дис.  …  канд  вет.  наук.  Ижевск,  2004.  —  23  с.

17.Логвинов  С.В.,  Герасимов  А.В.,  Костюченко  В.П.  Морфология  эпифиза  при  воздействии  света  и  радиации  в  эксперименте  //  Бюл.  сиб.  мед.  —  2003.  —  №  3.  —  С.  36—43.

18.Медведев  Ю.А.  К  гистофизиологии  эпифиза  при  кислородном  голодании  (кариометрическое  исследование)  //  Сб.науч.тр.  Лен.  ГИДУВа.  Л.,  —  1970.  —  Вып.  100.  —  С.  175—182. 

19.Мелатонин  в  норме  и  патологии  /  под  ред.  акад.  РАМН  Ф.И.  Комарова.  M.:  Медицина,  2003.  —  186  с.

20.Нейроиммуноэндокринные  механизмы  старения  /  М.А.  Пальцев,  И.М.  Кветной,  В.О.  Полякова  [и  др.]  //  Усп.  геронтол.  —  2009.  —  Т.  22,  —  №  1.  —  С.  24—36.

21.Новикова  И.А.  Особенности  структурно-функциональной  организации  эпифиза  крыс  в  постнатальном  онтогенезе:  Автореф.  дис.  ...  канд.  биол.  наук.  СПб.,  2001.  —  17  с.

22.Общая  характеристика  эндокринной  системы.  Эпифиз  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.kazedu.kz/referat/58808  (дата  обращения:  16.05.2014).

23.Пальцев  M.A.,  Кветной  И.М.  Руководство  по  нейроиммуноэндокринологии.  M.:  Медицина,  2006.  —  384  с.

24.Петров  С.В.  Функциональная  морфология  эпифиза  при  раках:  Автореф.  дис.  …  канд.мед.наук.  Л.,  1984.  —  17  с. 

25.Розум  В.М.  Эпифиз  (шишковидное  тело)  и  АПУД-система  //  Бюл.  эксперим.  биол.  мед.  —  1990.  —  Т.  110,  —  №  11.  —  С.  545—548.

26.Сепетлиев  Д.  Статистические  методы  в  научных  медицинских  исследованиях.  М.:  Медицина,  1968.  —  420  с.

27.Слепушкин  В.Д.,  Пашинский  В.Г.  Эпифиз  и  адаптация  организма.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1982.  —  210  с.

28.Строение  и  функции  третьего  глаза.  —  2013.  —  16  марта  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://planetatain.ru/blog/...  /2013-03-16-2878  (дата  обращения:  16.05.2014).

29.Структура  пинеалоцитов  крысы  при  стрессе  и  после  унилатеральных  интраназальных  введений  окситоцина  /  Р.И.  Коваленко,  Д.А.  Сибаров,  И.Н.  Павленко  [и  др.]  //  Рос.  физиол.  журн.  —  1997.  —  Т.  83,  —  №  8.  —  С.  87—93.

30.Фадеев  В.В  Представление  данных  в  оригинальных  работах  и  их  статистическая  обработка  //  Пробл.  эндокринол.  —  2002  —  Т.  48,  —  №  3.  —  С.  47—48.

31.Фокин  Е.И.  Морфология  шишковидной  железы  человека  в  позднем  постнатальном  онтогенезе,  при  болезни  Альцгеймера  и  шизофрении:  Автореф.  дис.  ...  канд.  мед.  наук.  М.,  2008.  —  42  с.

32.Хавинсон  В.Х.,  Голубев  А.Г.  Старение  эпифиза  //  Усп.  геронтол.  —  2002.  —  Т.  3,  —  №  9.  —  C.  67—72.

33.Хавинсон  В.Х.,  Линкова  Н.С.  Морфофункциональные  и  молекулярные  основы  старения  пинеальной  железы  //  Физиол.  человека.  —  2012.  —  Т.  38,  —  №  1.  —  С.  119—127.

34.Хелимский  A.M.  Эпифиз.  М.:  Медицина,  1969.  —  183  с.

35.Хесин  Я.Е.  Размеры  ядер  и  функциональное  состояние  клеток.  М.:  Медицина,  1967.  —  424  с. 

36.Хэм  А.,  Кормак  Д.  Гистология:  пер.  с  англ.  М.:  Мир,  —  1983.  —  Т.  5,  —  Гл.  25.  —  С.  119—122.

37.Эпифиз,  его  гормональные  функции  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.it-med.ru/library/ie/epiphysis.htm  (дата  обращения:  16.05.2014).

38.Еpiphysis  cerebri  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.reference.com/browse/epiphysis+cerebri  (дата  обращения:  18.05.2014).

39.Histochemical  and  ultrastructural  study  of  the  human  pineal  gland  in  the  course  of  aging  /  I.  Galliani,  F.  Frank,  P.  Gobbi  [et  al.]  //  J.  Submicrosc.  Cytol.  Pathol.  —  1989.  —  V.  21,  —  №  3.  —  P.  571—578.

40.Humbert  W.,  Pevet  P.  The  pineal  gland  of  the  aging  rat:  calcium  localization  and  variation  in  the  number  of  pinealocytes  //  J.  Pineal  Res.  —  1995.  —  V.  18.  —  P.  32—40. 

41.Karasek  M.,  Reiter  R.  Morphofunctional  aspects  of  the  mammalian  pineal  gland  //  Microsc.  Res.  Techn.  —  1992.  —  V.  21,  —  №  2.  —  Р.  136—157.

42.Koshy  S.,  Vettivel  S.K.  Varying  appearances  of  calcification  in  human  pineal  gland:  a  light  mcroscopic  sudy  //  J.  Anatom.  Soc.  India.  —  2001.  —  V.  50.  —  P.  17—18.

43.Рineal  gland  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.newworldencyclopedia.org/entry/Pineal_gland  (дата  обращения:  06.06.2014).

44.Structure  and  function  of  the  epiphysis  cerebri.  V.  10  (Progress  in  brain  research)  /  J.  Ariens  Kappers  (ed.).  Amsterdam:  Elsevier  Sciece,  2011.  —  710  р.

45.The  aged  pineal  gland:  reduction  in  pinealocyte  number  and  adrenergic  innervation  in  male  rats  /  S.  Reuss,  C.  Spies,  H.  Schroder  [et  al.]  //  Exp.  Gerontol.  —  1990.  —  V.  25.  —  P.  183—188. 

46.The  pineal  gland  and  anxiogenic-like  action  of  fluoxetine  in  mice  /  T.  Uz,  N.  Dimitrijevic,  M.  Akhisaroglu  [et  al.]  //  Neuroreport.  —  2004.  —  V.  15,—  №  4.  —  P.  691—694.

47.The  pineal  gland  is  critical  for  circadian  period  expression  in  the  striatum  and  for  circadian  cocaine  sensitization  in  mice  /  T.  Uz,  M.  Akhisaroglu,  R.  Ahmed  [et  al.]  //  Neuropsychopharmacology.  —  2003.  —  V.  12.  —  P.  2117—2123.

48.Vollrath  L.  The  pineal  organ.  München:  Springer,  1981.  —  79  p. 

49.Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  —  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.