СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ – ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

Введение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это генетическое аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутацией генов, влияющих на обмен липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), функционирование рецепторов к ним, в результате чего с рождения у человека уровень холестерина ЛПНП значительно повышен, что приводит к ускоренному развитию атеросклеротического поражения сосудов, преимущественно коронарных артерий, и клинической манифестации ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом и даже детском возрасте [1].

По последним данным ВОЗ заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смерти во всем мире: в 2012 году умерли 17,5 миллиона человек, то есть 3 из каждых 10. Из этого числа 7,4 миллиона человек - от ИБС и 6,7 миллиона - от инсульта [2].Таким образом, ранняя диагностика СГХС имеет важное значение для предотвращения заболеваемости и позволит снизить процент смертности людей.

Постановка диагноза этого заболевания основывается на показателях холестерина ЛПНП, клинических проявлениях (ксантомах, ксантелазмах), семейной истории, а также в последнее время на результатах генетического тестирования. [3] На сегодняшний день не существует единых международных критериев клинической диагностики СГХС, однако за рубежом разработаны диагностические параметры, которые можно использовать в научных целях и которые удобны для практического применения. Кроме того, активная работа, направленная на выявление больных СГХС, ведется и в России. Что касается лечения данного заболевания, то помимо статинов начинают появляться совершенно новые препараты, мишенью которых являются экспрессия гена АпоВ, микросомальные белки-переносчки триглицеридов (МТР) и PСSK9 [4, 5].

В данном обзоре приведены современные достижения в диагностике и лечении СГХС как в зарубежных странах, так и в России, особое внимание уделяется новым терапевтическим возможностям, применяемым к разным (гетерозиготной и гомозиготной) формам данного заболевания. Однако вопрос, касающийся высокого холестерина у большинства больных детей, остается открытым из-за недостатков в диагностике, мониторинге и лечении.

Немного статистики

• В 2015 году наибольшее число смертей в России также было вызвано болезнями системы кровообращения – коэффициент смертности составил 638,1, т.е. 48% от общего количества. Среди причин сердечно-сосудистой смертности на первом месте стоит ИБС, на втором – цереброваскулярная болезнь[6].
• На сегодняшний день гетерозиготная форма СГХС (геСГХС) встречается во многих популяциях примерно у одного из 300-500 человек, распространённость наиболее тяжёлой гомозиготной формы (гоСГХС) составляет 1:1 млн, по некоторым данным, 1:500 тыс. населения. [7] В отдельных странах значения отличаются от вышеприведённых: в Дании и Норвегии геСГХС можно встретить намного чаще – от 1:200 до 1:300 [8].
• В России истинная распространенность заболевания остается неизвестной, т.к. СГХС диагностируется крайне редко, что связано с отсутствием системы учета таких больных, доступности проведения необходимых анализов, а также с недостаточным информированием о данной болезни. При населении России 143,5 миллиона человек (Росстат, 2013) число больных с геСГХС (при допустимой частоте 1:500) может достигать 287 000, а больных с гоСГХС ~ 143–287 (1:500 тыс. – 1 млн). Но в действительности эти цифры могут отличаться, что подтверждает ряд исследований, проведенных в некоторых субъектах РФ. Одним из ярких примеров служит эпидемиологическое моделирование встречаемости геСГХС в Тюменской области, являющаяся субъектом с разнообразным национальным составом. Это исследование выявило, что распространенность лиц с определенным и вероятным диагнозом «геСГХС» составила 0,31 % (1:322) и 0,67 % (1:149) соответственно [9].
• В большинстве европейских стран СГХС диагностируется лишь в 15% случаев и, как правило, после наступления сердечного приступа в молодом возрасте или же при наличии в анамнезе родственников, перенёсших инфаркт миокарда [10]. Наибольших результатов в диагностике добились страны, не являющиеся передовыми в сфере медицины и науки: Нидерланды, где установленный диагноз имеет 71 % из 33 300 (при допустимой распространенности 1:500) больных с геСГХС, далее следуют Норвегия – 43 % диагностированных случаев из 9 900 и Исландия – 19 % из 600 [11].

Патогенез

Как уже было сказано выше, СГСХ является генетическим заболеванием и несет аутосомно-доминантный характер, а следовательно, различают 2 основных формы: гетерозиготную (мутация унаследована от одного из родителей) и гомозиготную (дефектный ген передался от обоих родителей). (Выделяют также комбинированную гетерозиготную форму, которая возникает при наличии разных мутаций в одном или одновременно в двух генах.) В настоящее время известные причины СГСХ включают мутации генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (LDLR; ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9), обуславливающих соответственно 67, 14 и 2,3% случаев данного заболевания. На сегодняшний день описано более 1 700 вариаций LDLR, 4 – для APOB и 167 – для PCSK9 [12].

Важнейшая роль рецепторов ЛПНП печени в катаболизме холестерина ЛПНП была открыта в 70-х годах прошлого века М. Брауном и Дж. Голдштейном [13]. Было показано, что рецепторы ЛПНП связываются со структурным компонентом АпоВ циркулирующих в крови ЛПНП частиц, после чего переносятся внутрь гепатоцита, где комплекс ЛПНП/рецептор ЛПНП подвергается диссоциации: освободившийся рецептор вновь может вернуться на поверхность гепатоцита и участвовать в выведении из кровотока новых ЛПНП, частица ЛПНП разрушается в лизосомах, а освобожденный холестерол используется не только для синтеза мембран, стероидных гормонов, но и ингибирует ГМГ-КoA-редуктазу, а следовательно de novo синтез холестерина.

Мутации в гене ЛПНП-рецептора или АпоВ приводят к тому, что ЛПНП частицы не могут проникнуть внутрь гепатоцитов, холестерин продолжает циркулировать в кровотоке, в клетках печени активируется фермент ГМГ-КоА-редуктаза и начинается синтез эндогенного холестерина, который дополнительно увеличивает свою концентрацию в плазме крови [14].

Возвращаясь к вопросу о рециркуляции ЛПНП-рецепторов на поверхность гепатоцитов, следует сказать, что благодаря открытию в 2003 г. белковой молекулы PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/ кексин типа 9) было установено следующее. В результате процессинга внутри гепатоцита PCSK9 секретируется во внеклеточное пространство в виде протеолитически неактивной молекулы, которая присоединяется к рецептору ЛПНП на поверхности печеночных клеток. В дальнейшем весь комплекс (рецептор ЛПНП/ЛПНП/PCSK9) перемещается внутрь гепатоцита, где PCSK9, не проявляя протеолитической активности, удерживает ЛПНП-рецептор в такой конформации, которая препятствует повторному возвращению на поверхность клетки [15].

Таким образом, снижается количество экспрессированных на гепатоците рецепторов. В норме это необходимо для предотвращения обратного захвата вновь синтезированных и секретированных из гепатоцитов ЛПОНП, позволяя данным частицам достичь периферических тканей.  Но у больных СГХС наблюдается специфическая мутация, повышающая активность фермента PCSK9, который снижает количество рецепторов ЛПНП до аномально низкого уровня.

К настоящему моменту идентифицированы мутации в гене PCSK9, приводящие как к повышению, так и снижению способности конвертазы разрушать ЛПНП-Р. В первом случае это приводит к возникновению ИБС, а во втором, напротив, происходит повышение экспрессии ЛПНП-Р, снижение уровня ЛПНП и риска развития коронарной болезни сердца.

Наличие хотя бы одной из трех вышеперечисленных мутаций приводит к повышению концентрации холестерина ЛПНП в плазме крови. По механизму отрицательной обратной связи это способствует дополнительному снижению на поверхности гепатоцитов количества ЛПНП-рецепторов – главных “утилизаторов” плохого холестерина, который, накапливаясь в интиме сосудов, ускоряет развитие атеросклероза у больных СГХС, а в дальнейшем – кардиоваскулярных заболеваний: гипертонии, ИБС (а именно, инфаркта миокарда), инсульта [16].

Клиническая картина

Следует отметить, что все три вида мутаций СГХС особо не отличаются при проявлении в фенотипе, т.е. клиническая картина не будет зависеть от унаследованного генетического дефекта. Однако при сравнении гетерозиготной и гомозиготной форм СГХС можно выделить как сходства, так и некоторые различия. Для каждой формы СГХС характерно наличие ксантом - жировых отложений на разных участках тела в связи с повышенным холестерином в крови [17].

Гетерозиготная СГХС: концентрация ХС ЛПНП составляет 190-450 мг/дл (4,9-11,6 ммоль/л); имеются ксантомы в области ахиллова сухожилия, разгибателей кисти, ксантелазмы, липидная дуга роговицы; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания могут начать развиваться в молодом возрасте.

Гомозиготная СГХС: концентрация ХС ЛПНП составляет 400-1000 мг/дл (10,3-26 ммоль/л); помимо жировых отложений, перечисленных для гетерозиготной формы, здесь выражены кожные ксантомы в области ягодиц, локтей, коленей и плоские ксантомы межпальцевых промежутков; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания развиваются настолько стремительно, что первый инфаркт миокарда может произойти уже в детском возрасте, а больные доживают в среднем только до 20 лет [18, 19].

Диагностика

На сегодняшний день не существует универсального способа диагностирования СГХС, поскольку данное заболевание еще недостаточно изучено и часть вопросов остается открытой. Так, отсутствие фенотипических признаков (кожные и сухожильные ксантомы, ксантелазмы и т.д.) еще не свидетельствует об отсутствии СГХС, а уровень холестерина ЛПНП не всегда связан с наличием мутации в гене. (около 20% носителей мутации имеют низкий холестерин, в то время как 15% пациентов, не относящихся к группе носителей мутации, имеют высокий уровень холестерина) [21].

Тем не менее, именно эти три составляющие (ХС ЛПНП, мутантная форма гена и физикальные симптомы) являются основными для постановки диагноза СГХС.

Учитывая данные особенности этого заболевания, были созданы три клинические шкалы, которые используются многими врачами во всем мире[22]:

• британская (Simon Broome Registry)
• голландская (DLCN – Dutch Lipid Clinic Network)
• американская (MEDPED – Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths)

Стоит отметить, что в голландских и британских критериях учитываются  как фенотипические, так и генетические факторы, а также данные собственного и семейного анамнезов. Американская методика основана на уровнях общего ХС,  ХС ЛПНП, возрасте и степени родства, что делает эту шкалу более простой для использования.

Тем не менее, для полной уверенности в постановке диагноза СГХС лучше воспользоваться всеми тремя клиническими шкалами. Основываясь на вышеперечисленных критериях, можно выделить этапы диагностики данного заболевания:

1)

• прежде всего, определение уровня ХС ЛПНП

(у взрослых >190 мг/дл (4,9 ммоль/л)

 у детей младше 16 лет >155 мг/дл (4,0 ммоль/л) )

• необязательное, но возможное наличие ксантом, ксантелазм и т.д.
• наличие сухожильных ксантом или липоидной дуги роговицы у пациентов младше 45 лет повышает вероятность СГХС 

2)

• семейный анамнез :

если при обследовании родственников 1-й степени родства пробанда

 ✓ ХС ЛПНП > 190 мг / дл (4,9 ммоль / л),

 ✓ имеется преждевременная ИБС (у женщин <60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание

 ✓ или ксантомы,

то у индексного пациента (пробанда) можно ставить диагноз СГХС без проведения дополнительных клинических обследований.

3) генетический скрининг (выявление мутаций в гене ЛПНП-Р, АпоВ или PCSK9)

В 2012 году Национальной липидной ассоциацией США было подготовлено клиническое руководство по семейной гиперхолестеринемии, [3] где, помимо указанных этапов диагностики, особое внимание уделяется уровню ХС ЛПНП или ХС-не-ЛПВП в разные годы жизни, причем для молодежи верхней границей является возраст 20 лет. Известно, что именно к 20 годам люди, страдающие гомозиготной формой СГХС, умирают от инфаркта миокарда. [20] Поэтому для педиатрических больных в данном руководстве есть отдельные рекомендации:

• для выявления всех детей с СГ в возрасте 9-11 лет проводить всеобщий скрининг, включающий определение липидного спектра натощак (у не получающих лечения ХС ЛПНП ≥160 мг/дл  или ХС-не-ЛПВП ≥190 мг/дл ) или измерение холестерина-не-ЛПВП после приема пищи
• если после приема пищи концентрации холестерина-не-ЛПВП превышают 145мг/дл, следует определить липидный спектр натощак.
• при наличии случаев гиперхолестеринемии или раннего начала ИБС в семейном анамнезе, или при наличии других важных факторов риска ИБС скрининг следует проводить раньше (после достижения 2-летнего возраста).

В качестве мер профилактики и предосторожности многие исследования настаивают также на проведении каскадного скрининга, который включает в себя обследование родственников первой, второй и даже третьей линии родства. Это необходимо для преждевременного выявления больных СГХС (особенно пациентов-детей) и предупреждения развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Терапия

Все больные СГХС в течение всей жизни нуждаются в постоянном лечении и наблюдении врача, т.к. у таких пациентов существует высокий риск начала и развития ИБС, для предотвращения или замедления которой необходимо максимально понизить уровень ЛПНП в плазме крови.

Повышенный риск ИБС у больных СГХС может быть обусловлен любым из следующих факторов: наличием клинически явной ИБС или другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, ИБС с очень ранним началом в семейном анамнезе (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС[3].

Американские и британские липидологи рекомендуют снижение начальной (до лечения) концентрации холестерина ЛПНП на 50%, в свою очередь в странах Европы и Канаде это зависит от степени риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у пациентов с умеренным риском снижение содержания холестерина ЛПНП до 3 ммоль/л (116 мг/дл), с высоким – до 2,5 ммоль/л (97 мг/дл), с очень высоким – до 1,8 ммоль/л (70мг/дл). Уровни риска определяются в соответствии с балльной системой, разработанной Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по изучению атеросклероза. В случае невозможности достижения указанных уровней, необходимо снизить концентрацию холестерина ЛПНП  до максимально возможной границы, но без появления побочных эффектов [23].

У больных СГХС с сердечно-сосудистыми осложнениями, сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью следует стремиться к достижению уровня ХС ЛНП ≤ 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или, если это невозможно, попытаться снизить уровень ХС ЛНП на 50–55 % от исходного значения [22].

Измененить образ жизни – первостепенная задача

Коррекция образа жизни играет важную роль в лечении СГХС. Она включает в себя регулярную физическую нагрузку, отказ от алкоголя и курения, а также соблюдение диеты с низким содержанием насыщенных жиров и углеводов [24], которая должна быть разработана с учетом индивидуальных особенностей организма пациента. Но к сожалению, без медикаментозной терапии СГХС очень сложно поддается лечению.

Медикаментозная терапия

Одним из основных вопросов в лечении данного заболевания является следующий: «В каком возрасте можно начать медикаментозную терапию?» До сих пор точного ответа данный вопрос нет, но многие врачи утверждают, что лечение рекомендуется проводить уже в 8 лет [24].

1) Статины

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) в настоящее время являются препаратами первой линии при лечении СГХС как у взрослых, так и детей. Они ингибируют синтез холестерина в клетке, увеличивая таким образом экспрессию рецепторов ЛПНП, что приводит к быстрому выведению ЛПНП-частиц из крови. Однако их использование бессмысленно при лечении больных гоСГХС с нулевым фенотипом, т.к. у них ЛПНП-рецепторы синтезироваться не могут.

Начало терапии статинами в препубертатном возрасте остается спорным [25], поскольку это потенциально может затруднить выработку стероидных гормонов в растущем организме. Кроме того, многих беспокоит вопрос безвредного влияния статинов на мышцы и печень детей и подростков. Стоит отметить, что в последних исследованиях не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов в отношении роста, полового развития, мышечной и печеночной токсичности. Опасения по поводу срыва процесса роста в период полового созревания были напрасны, отчасти парадоксальным выводом увеличения роста у детей, получавших препарат [24]. Тем не менее, следует подчеркнуть, что все испытания были непродолжительны; долгосрочная безопасность статинов пока неизвестна. Самое продолжительное исследование длилось 7 лет и проводилось на 185 детях с СГХС, получавших правастатин. Незначительные побочные эффекты были обнаружены у 13% больных и миопатии у четырех пациентов [26].

Согласно Национальной ассоциации липидологов США терапию статинами нужно проводить в максимально переносимых дозах.

2) Эзетимиб – ингибитор адсорбции холестерина

Эзетимиб относится к новому классу  ингибиторов, действующих на щеточную каемку тонкого кишечного, а именно на клетки NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-like protein1).

Поскольку механизм действия эзетимиба не основан на экспрессии рецепторов ЛПНП, он особенно полезен при лечении гоСГХС. Клинические испытания продемонстрировали эффективность снижения уровня ЛПНП при использовании данного препарата как самостоятельно, так и в комбинации со статинами [24, 27].

3) Секвестранты желчных кислот

Принцип действия основан на связывании данных препаратов с образованными из холестерина желчными кислотами в кишечнике и выведении из организма, тем самым предотвращая их энтерогепатическую циркуляцию. Для того, чтобы восполнить потерянные желчные кислоты, печень повышает поглощение холестерина ЛПНП из крови для синтеза новых.

Таким образом концентрация холестерина ЛПНП может быть снижена на 15-20%, поэтому данные медикаменты эффективно назначаются в комбинации со статинами [24,27].

Статины не всегда справляются с поставленной задачей - на помощь спешат дополнительные препараты

Тем не менее, даже на фоне приёма высоких доз статинов около 30% пациентов не достигает целевых уровней ЛПНП. Кроме того, существует проблема непереносимости данного препарата [15].

В последнее время для более эффективного снижения уровня ХС ЛНП наметились два подхода:

1) уменьшить синтез липопротеидов в печени, например, за счет блокады экспрессии АпоВ или за счет ингибирования активности микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР);

2) увеличить плотность (количество) рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов за счет внутри- или внепеченочной блокады PСSK9.

Было показано, что применение антисмыслового олигонуклеотида, блокирующего трансляцию мРНК, ответственной за синтез апоВ в печени, (мипомерсен) и ломитапида, блокатора микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР), в дополнение к терапии приводит к снижению ХС ЛПНП на 50 и 57% соответственно. Ограничением к широкому назначению данных препаратов является достаточно большая частота побочных явлений, связанных с их приемом: желудочно- кишечные расстройства, повышение трансаминаз, жировой гепатоз. Поэтому мипомерсен и ломитапид одобрены к применению только у больных с гоСГХС [22,23].

Ингибиторы PCSK9 являются новым классом препаратов для лечения гиперхолестеринемии. Изучены различные подходы к ингибированию как самой PCSK9, так и ее взаимодействия с рецепторами к ЛПНП, в результате чего были созданы 4 группы препаратов: 1) моноклональные антитела (эволокумаб, алирокумаб, бокосизумаб); 2) антисмысловые олигонуклеотиды (ALN-PCS); 3) пептидомиметики (рекомбинантный аднексин); 4) малые молекулы – ингибиторы (SX-PCSK9) [29].

Возвращаясь к статинам, интересно отметить, что при снижении уровня внутриклеточного холестерина при их использовании также активируется ген PCSK9. Т.е. на фоне приёма статинов, с одной стороны, увеличивается число рецепторов ЛПНП, а с другой, повышается уровень PCSK9, которая, разрушая рецепторы ЛПНП, уменьшает гиполипидемичекую эффективность статинов. Действительно, было показано, что у людей, получающих статины, уровень PCSK9 на 28–47% выше, чем у лиц без статинов [15]. В этой случае применение моноклональных антител, блокирующих PCSK9, является целесообразным, т.к. усиливает действие статинов, направленное на снижение ЛПНП, что особенно актуально у лиц с изначально высоким уровнем холестерина. Кроме того, данный препарат может оказаться альтернативным вариантом при наличии непереносимости статинов.

В настоящий момент наиболее изученным является подход с применением моноклональных антител против PCSK9. Одним из представителей данного класса является эволокумаб, который представляет собой моноклональное антитело к PCSK9, лишенное антигенных свойств. Эволокумаб был изучен у многих пациентов с гиперхолестеринемией, в т.ч. у больных с гетеро- и гомозиготной формами СГХС [22].

Другие методы лечения СГХС

Аферез ЛПНП

Пациенты СГХС, особенно с гомозиготной формой, часто имеют повышенный уровень липидов, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Многочисленные исследования подтвердили эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП на 55-75% [24].

Видимые эффекты данного метода проявляются в уменьшении ксантом и ксантелазм, которые при постоянном проведении процедур в течение 5 лет могут полностью исчезнуть. Положительный эффект афереза ЛПНП проявляется в стабилизации и даже регрессии атеросклеротических бляшек в различных сосудистых бассейнах [22], что ведет к улучшению сердечно-сосудистого прогноза у больных СГХС.

Лечение аферезом можно применять с 5 лет [28].

Генная терапия

СГХС является одним из немногих заболеваний, где впервые была применена генная терапия - ведение гена рецептора ЛПНП в собственные гепатоциты с последующей их реимплантацией. Данный метод используется в крайних случаях, в основном у больных гоСГХС [23].

Хирургическое вмешательство

Если применение других методов лечения оказывается недостаточным, либо больной с СГ не переносит фармакотерапию или аферез ЛПНП, могут быть использованы другие методы лечения, включая шунтирование подвздошной кишки и трансплантацию печени (оба метода используются редко) и, потенциально, новые лекарственные препараты, которые разрабатываются в настоящее время [3].

Все вышеперечисленные методы лечения для гетеро- и гомозиготных форм можно оформить в виде таблицы (табл.1):

Таблица 1.

Методы лечения для разных форм СГХС

Как обстоит ситуация в России?

На данный момент о заболевании СГХС в России знает небольшое количество людей, среди которых не так уж много и врачей. Стоит отметить, что лидирующей причиной смерти по-прежнему остаются болезни сердечно-сосудистой системы, неразрывно связанные, как уже было сказано выше,  в том числе и с СГХС.

Что касается диагностики и лечения, то российским врачам и ученым следует обратиться к работам зарубежных коллег и провести собственное исследование на выявление особенностей данного заболевания в нашей стране, а также наладить систему скрининга и дальнейшего лечения населения.

До сегодняшнего дня подобные исследования были проведены лишь в отдельных субъектах России, где имеются такие лечебно-диагностические структуры, как липидный центр (Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Самара, Томск, Тюмень, Уфа) [22], в то время как общей картины по данному заболеванию нет. А ведь не стоит забывать, что продолжительность жизни в нашей стране небольшая и в большинстве случаев зависит от таких острых состояний, как сердечно-сосудистые патологии. 

Известно, что в 2014 году ведущими российскими учеными в данной области был предложен проект по реализации своевременной диагностики и лечения больных СГХС[30].  В него входят 4 основных этапа: 1) формирование протокола исследования; 2) скрининг, организация исследований пациентов, набор клинического материала; 3)мониторинг эффективности работы, статистическая обработка материала и контроль сердечно-сосудистых заболеваний; 4) внедрение подходов к скринингу, диагностике и лечению; создание специализированных центров.

Таким образом, примерно через 10 лет в нашей стране будет более точное представление о данном заболевании и более эффективное лечение населения. Тем не менее, такие профилактические меры, как занятие спортом и правильное питание еще никому не принесли вред. Следовательно с раннего возраста необходимо вести здоровый образ жизни, т.к. имеются данные, что у 20% пациентов с СГХС не было выявлено никаких предпосылок для развития ИБС и других патологий, несмотря на наличие мутации в гене [31].

Заключение

За последние годы многое уже было сделано для улучшения диагностики и лечения больных с СГХС. С целью выявления пациентов с данным заболеванием разработаны три клинические шкалы (британская, голландская и американская), которые основаны на таких показателях, как уровень ХС ЛПНП, семейный анамнез, фенотипические проявления и наличие одной из основных мутаций в генах, кодирующих рецепторы ЛПНП (ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9). Однако, что касается диагностики СГХС именно по фенотипическим признакам, то здесь не всегда можно и нужно основываться на таком клиническом симптоме, как ксантома или ксантелазма, т.к. довольно часто данные образования могут появиться либо в поздней стадии заболевания, либо вообще не будут выражены в течение всего времени, несмотря на наличие одной из выше перечисленных мутаций. То же самое касается и содержания ХС ЛПНП в крови: встречаются случаи, когда обнаружен дефектный ген, а уровень ХС ЛПНП не выходит за границы нормы. Таким образом, встает вопрос, как же все-таки взаимосвязаны генетика и образ жизни человека? Почему при своевременном дифференцировании СГХС от заболеваний с похожей симптоматикой и при обнаружении соответсвующей мутации у части пациентов за всю жизнь не было никаких предпосылок для возникновения ИБС? Возможно, это связано с тем, что еще не до конца изучен механизм регулирования концентрации ХС в крови и не выявлены  другие причины нарушения взаимодействия ЛПНП с соответсвующими рецепторами, а может быть, именно образ жизни играет ключевую роль и непосредственно влияет эти сложные молекулярные процессы человеческого организма. Ответы на эти и многие другие вопросы еще предстоит найти.

Что касается лечения больных с СГХС, то в настоящее время особо внимание уделяется строению и механизму действия PCSK9, которая была обнаружена относительно недавно. Есть данные, которые свидетельствуют об эффективности моноклональных антител (эволокумаб) к PCSK9 у всех пациентов с геСГХС, независимо от типа мутации. Однако препаратами первой линии по-прежнему остаются статины, которые являются наиболее дейcтвенными, но в то же время способствуют возникновению ряда побочных эффектов: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, амнезия, парестезия, гепатит, миозит, судороги мышц, сахарный диабет и т.д. К тому же, применение статинов в пубертатном периоде без неблагоприятных последствий также не доказано, поскольку за все время еще не были проведены долгосрочные испытания данных препаратов на пациентах в возрасте до 10 лет.

Все это говорит о недостаточной изученности данного вопроса, а также о необходимости создания более универсальной медотики диагностики, скрининга больных и мер профилактики. Помимо этого, следует продолжать поиск новых мишеней для создания альтернативных препаратов, как, например, эволокумаб, и новых мутаций, которые лежат в основе СГХС, что позволит в дальнейшем успешно использовать стремительно развивающийся метод лечения - генную терапию, а также  поможет развитию предиктивно-превентивной и персонализированной медицины, целью которой является снижение заболеваемости и смертности населения.

Список литературы:

1. Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R,Brown WV,Bruckert E,Defesche J,Lin KK,Livingston M,Mata P,Parhofer KG,Raal FJ,Santos RD,Sijbrands EJ,Simpson WG,Sullivan DR,Susekov AV,Tomlinson B,Wiegman A, Yamashita S,Kastelein JJ. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014; 171(3): 309-25.
2. Всемирная организация здоровья. Ведущие причины смерти в мире http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
3. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E.; Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia, Атеросклероз и дислипидемии №1 2012, С.4-11
4. Norata GD. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. EHJ. 2013; 34:1783-9.
5. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor,for lowering of LDLcholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised,doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375:998-1006.
6. Information on the socio-economic situation in Russia,2015. Federal State Statistics Service. URL: www.gks.ru. Russian (Информация о социально-экономическом положении России – 2015. Федеральная служба государственной статистики www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
7. Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Familial Hypercholesterolemia. In The Metabolic Basis of Inherited Disease. Edited by: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001:2863-2913.
8. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956–64
9. Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok МА, Efanov AY,Shalnova SA,Bazhan SS,Medvedeva IV,Boytsov SA. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in Tyumen region of Russian Federation. XVII ISA, 23- 26.05.2015, Amsterdam, accepted.
10. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.: for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercho-esterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478–90.
11. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP,Liem AH,Kastelein JJ,Abbink EJ,Stalenhoef AF,Visseren FL. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis. 2010; 209:189-94.
12. Fahed AC, Nemer GM. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutrition & Metabolism. 2011; 8:1-12.
13. Goldstein J.L., Brown M.S. The LDL receptor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 431–438.
14. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии // Кардиология. 2009. No 49. С. 76–84.
15. Бажан С.С. Сохранение рецепторов ЛПНП – Новый подход к терапии гиперлипидемии Архив внутренней медицины №6 (14), 2013, с 14-17
16. Кухарчук В.В., Бажан С.С. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности; Атеросклероз и дислипидемии (№2) 2013, С. 19-26
17. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O’Connor AM: Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2013; 34: 962–71
18. Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168: 1–14.
19. Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al.: Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ 2011; 343: d5497.
20. Близнюк С.А., Ежов М. В., Кухарчук В. В., Комар О. А. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у молодой женщины: клинические проявления и современная терапия Кардиологический вестник / №1 / 2016, С. 74-78
21. Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2009; 207: 311—7.
22. Заключение совета экспертов Национального общества по изучению атеросклероза (НОА). Семейная гиперхолестеринемия в Российской Федерации: нерешенные проблемы диагностики и лечения; Атеросклероз и дислипидемии №2 2015, С. 5-16
23. G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein, and Anne M. O’Connor Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia, European Heart Journal (2013) 34, 962–971
24. Varghese MJ. Familial hypercholesterolemia: A review. Ann Pediatr Card 2014; 7:107-17.
25. Ferranti S, Ludwig DS. Storm over statins — the controversy surrounding pharmacologic treatment of children. N Engl J Med 2008; 359:1309-12.
26. O’Gorman CS, Higgins MF, O’Neill MB. Systematic review and metaanalysis of statins for heterozygous familial hypercholesterolemia in children: Evaluation of cholesterol changes and side effects. Pediatr Cardiol 2009; 30:482-9.
27. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN,Masana L,Descamps OS,Wiklund O,Hegele RA,Raal FJ, Defesche JC,Wiegman A,Santos RD,Watts GF,Parhofer KG,Hovingh GK,Kovanen PT,Boileau C,Averna M,Borén J,Bruckert E,Catapano AL,Kuivenhoven JA,Pajukanta P,Ray K,Stalenhoef AF,Stroes E,Taskinen MR,Tybjærg- Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed 
and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a.
28. Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial. Eur. Heart J. 2014; 35: P. 2146-2157.
29. Seidah NG. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr Pharm Des. 2013; 19(17):3161-72.
30. Сафарова М. С., Сергиенко И. В., Ежов М.В., Семенова А.Е., КачковскийМ.А., Шапошник И. И., Гуревич В. С., Воевода М. И., Никитин Ю. П., Кухарчук В. В., Карпов Ю.А.:Российская научно-исследовательская программа по своевременной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн российского регистра семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС);Атеросклероз и дислипидемии №3 2014, с.7-15
31. Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al.: Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.