Статья опубликована в рамках: XLII Международной научно-практической конференции «Научное сообщество студентов: МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ» (Россия, г. Новосибирск, 05 апреля 2018 г.)

Наука: Медицина

Скачать книгу(-и): Сборник статей конференции

Библиографическое описание:
Михайлова П.А. СИНДРОМ АЛЬПОРТА. АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ В СИСТЕМЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ // Научное сообщество студентов: МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: сб. ст. по мат. XLII междунар. студ. науч.-практ. конф. № 7(42). URL: https://sibac.info/archive/meghdis/7(42).pdf (дата обращения: 23.09.2019)
Проголосовать за статью
Конференция завершена
Эта статья набрала 47 голосов
Дипломы участников
Диплом Интернет-голосования

СИНДРОМ АЛЬПОРТА. АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ В СИСТЕМЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

Михайлова Полина Андреевна

студент, кафедра гистологии и биологии Амурской ГМА,

РФ, г. Благовещенск

Научный руководитель Гордиенко Елена Николаевна

проф., д-р мед. наук, Амурской ГМА,

РФ,  г. Благовещенск

Актуальность проявления взаимодействия генов, полученных от родителей, и пенетрирующих на ранних этапах онтогенеза, несомненна в XXI веке. Медицина все чаще встречается с плейотропным эффектом работы неаллельных генов, описанных синдромами Марфана, Ван-дер-Хеве. Наша зависимость от наследования родительских геномов предполагает изучение этого явления в аспектах как фундаментальных (геномика, протеомика), так и реальных – прикладных (предуктивная медицина).

Цели:

  1. Выявить вариант плейотропного взаимодействия генов при синдроме Альпорта
  2. Определить влияние синдрома Альпорта на организм женщины и плода во время беременности, родоразрешения, в постнатальном периоде
  3. Определить методы современной ранней диагностики синдрома Альпорта

Задачи:

1) Изучить синдром Альпорта в аспекте плейотропного взаимодействия генов

2) Проанализировать историю болезни пациента с синдромом Альпорта

3) Определиться с критериями диагностики синдрома Альпорта

4) Оценить риск передачи дефектного гена от матери к ребенку

5) Оценить риски вынашивания и родоразрешения для матери и плода, проанализировав историю болезни из акушерской практики

6) Определить методы ранней диагностики синдрома Альпорта

Несомненно, в настоящее время возрастает доля генетически обусловленных дисплазий соединительной ткани. Наиболее опасны те их них, которые проявляются во взрослом возрасте. Одним из самых тяжелых патологий этой группы считается синдром Альпорта, причиной которого служит мутации генов, расположенных на 2 хромосоме,длинном плече 22 хромосомы, кодирующих α3,  α4, α5 цепи  коллагена IV типа. Фенотипическисиндром соединительно-тканной дисплазии (ДСТ) начинает проявляться у детей в среднем с 5-10 лет, и приводит к проявлению характерной для плейотропного эффекта триады: хроническая почечная недостаточность, тугоухость, ухудшение зрения. Поэтому главными вопросом остается ранняя диагностика данных заболеваний. Пристальное внимание к этой проблеме приковано у врачей-гинекологов. Ведь именно они ответственны за состояние здоровья беременной женщины и плода в его самые ответственные фазы внутриутробного этапа развития: эмбриональную и плацентарную. Больным женщинам с синдромом Альпортанеобходимо помочь определить возможность передачи дефектного гена плоду, оценить риски последствий вынашивания иродоразрешения для матери и ребенка, и,наконец,сделать выбор: «А стоит ли рожать?»

Синдром Альпорта одно из самых редких заболевний, связанных с ДСТ,  составляет 1:5000, но, несмотря на это, патология считается самым распространенным видом семейного нефрита. У взрослых  диагностируется в 6-7 раз ниже, чем у детей. Это связано с тем, что чаще первые клинические признаки появляются у ребенка не ранее 5-7 лет.

Интересна историческая динамика изучения синдрома. Впервые патологию обнаружили F. Samelsohn, W. H. Dickinson в 70-х г. г.IX века. Затем в 1902 г. L.G.Guthrie, наблюдая членов нескольких семей,  предположил наличие наследственной нефропатии всвязи с наличием уремии и гематурии.  В 1927 г. A.Alport впервые выявил тугоухость  в этой же семье у нескольких родственников с гематурией. В 50-е годы XX века были описаны поражения глаз при подобном заболевании. В 1972 г. у больных с наследственной гематурией при морфологическом исследовании почечной ткани Hinglaisetal. выявили неравномерное расширение и расслоение гломерулярных базальных мембран.

В 1985 г. была идентифицирована генетическая основа наследственного нефрита - мутация в гене коллагена IV типа. Известно, что коллаген этого типа служит опорной сетью всех базальных мембран и капсулы хрусталика. Коллаген разных структур содержит разный набор мономеров - α1, α2, α3, α4, α5, α6.Мономеры этого коллагена образуют спиралевидную нить-отдельную полипептидную цепь или протомер, образованный при взаимодействии трех мономеров, из которых наиболее интересны  α3,  α4,  α5 т.к они присутствуют в базальной мембране клубочков, кортиева органа и капсуле хрусталика. По всейвероятности именно этот набор протомеров обеспечивает надежную фиксацию.Информация об этих трех цепях закодирована в генах (COL4A3, COL4A4, COL4A5)расположенных на 2 хромосоме в локусе 2q36 и длинном плече 22 хромосомы. Особенностью наследования при синдроме Альпорта может быть: Х-сцепленное, аутосомно-доминантное,аутосомно-рецессивное.

Мутации в COL4A3, COL4A4 связаны с нонсес-мутациями, делециями в экзонах, трансверсиями и как следствие  преждевременным появлением стоп-кадонов, в результате чего синтезируется дефектный белок. Эта мутация наследуется чаще аутосомно-рецессивно, реже аутосомно - доминантно. При аутосомно-рецессивном типе наследования мутировавший ген проявляется тогда, когда один рецессивный ген получен от отца, а второй от матери. Тогда риск появления нездорового ребенка равен  25%. Больные мальчики и девочки рождаются одинаково часто. Родители являются носителями, и клинически болезнь у них не проявляется. Если оба супруга больны - все дети наследуют заболевание. В случае брака больного и носителя вероятность риска рождения больного ребенка равна 50%. При аутосомно-доминантном типе наследования действие доминантного патологического гена проявляется независимо от пола. Наиболее тяжело болезнь протекает у мальчиков. Один из родителей ребенка не здоров. Женщины и мужчины передают мутировавший ген 50% сыновей и 50 % дочерей. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей, при этом болезнь у них протекает тяжелее, чем у гетерозигот.

Мутации  COL4A5 проявляются в абсолютно разных вариациях. Наиболее серьезная из них - делеция. В этом случае заболевание имеет более тяжелое течение. Известно, что мутация может наследоваться сцеплено с Х-хромосомой и проявляться доминантно. Поражаются как мужчины, так и женщины, в этом случае больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин. Больные женщины передают патологический аллель в среднем 50 % сыновей и 50 % дочерей. При этом у мальчиков болезнь протекает тяжелее, потому как хромосома Y не может компенсировать дефект. Больной мужчина предает его всем дочерям и не передает сыновьям, т.к. от него они получают Y-хромосому.

В связи с тем, что гены, рассположенные на перечисленных выше хромосомах, кодируют последовательность мономеров, которые определяют структуру коллагена, характерную для базальных мембран клубочков, кортиева органа и хрусталика глаза, можно сделать вывод о плейотропном действии этих генов. Плейотропия - явление, при котором 1 ген контролирует развитие нескольких фенотипических признаков. При синдроме Альпорта мутация а3-, а4- и а5-цепей в структуре IV типа коллагена базальных мембран клубочков приводит к их истончению и ломкости на ранних стадиях заболевания, что клинически проявляется чаще гематурией (реже гематурией с протеинурией или только протеинурией), снижением слуха и лентиконусом. Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к утолщению и нарушению проницаемости базальных мембран на поздних стадиях заболевания, с разрастанием в них коллагена V и VI типов, проявляющихся диагностически в нарастании протеинурии и снижении субъективно и клинически почечных функций, тугоухости, искривлению хрусталика.

Патогистологическое исследование верифицирует: сегментарный гломерулосклероз, мембранозно-пролиферативные, мезангио-пролиферативные изменения, атрофию и дистрофию канальцев, интерстициальный фиброз. Во внутреннем ухе находят потерю нейронов и волосковых клеток, атрофию спиральных связок, поражение VIII пары черепно-мозговых нервов, Кортиева органа. Со стороны глаз с разной частотой обнаруживают снижение остроты зрения, передний лентиконус, пятна на сетчатке, кератоконус, катаракту.

Синонимы синдрома Альпорта: семейный гломерулонефрит с глухотой, отоокулоренальный синдром, гематурическая форма наследственного нефрита, наследственный семейный геморрагический нефрит. Ни в одном из названий не упоминается патология зрения предположительно потому, что это один из триады главных признаков, который реже всего встречается у больных- только 20% детей имеет нарушения со стороны органов зрения. Заболевание может протекать и без тугоухости и лентиконуса. В таких случаях возникает вопрос: «Как же тогда обнаружить синдром Альпорта?»

Критерии диагностики:

1. Анамнез заболевания (начало проявления симптомов, наличие артериальной гипертензии).

2.Анамнез жизни (подрастковый возраст и старше, генеалогическое обследование с выявлением у членов семьи тугоухости, ХПН, наличие хронических заболеваний, проведение гемотрансфузий, операций).

3. Клиническая картина (снижение слуха, потеря зрения, выраженные отеки, признаки интоксикации, олигурия, в анализе мочи: протеинурия, гематурия, D/L-3-гидроксипролин, глюкозилгалактозилоксилизин, ренгенологически- двусторонняя пиелоэктазия).

4. Биопсия паренхимы почек (сегментарный гломерулосклероз, мембранозно - пролиферативные, мезангио - пролиферативные изменения, атрофию и дистрофию канальцев, интерстициальный фиброз).

5. Во внутреннем ухе находят потерю нейронов и волосковых клеток, атрофию спиральных связок, поражения VIII пары черепно-мозговых нервов, Кортиева органа.Сложность состоит в том, что выявление тугоухости возможно только после аудиометрии, которую осуществляют после 7 лет.

6.  Со стороны органа зрения с разной частотой обнаруживают снижение остроты зрения, передний лентиконус, пятна на сетчатке, кератоконус, катаракту. Только 20% детей имеет нарушения органов зрения

7. ДНК-диагностика: ПЦР, SSCP, Sanger, FISH.

Несмотря на то, что ДНК-диагностика является наиболее достоверным показателем для постановки диагноза, необходимо проследить в истории заболевания 3-4 диагностических критерия из приведенных выше, чтобы с абсолютной  точностью поставить диагноз - семейная гематурия.

Перед врачами – перинатологами, гинекологами, врачами-генетиками стоит куда более трудная задача: необходимо своевременно поставить диагноз эмбриону - плоду, не проявляющему на этих периодах развития никаких клинических признаков. Остается открытым вопрос о целесообразности вынашивания и родоразрешения. Прежде чем ответить на эти вопросы, необходимо оценить риски, которым подвергает мать себя и ребенка. Если женщина больна синдром Альпорта, то во время беременности возможно проявление следующих осложнений: варикозное расширение вен малого таза, нижних конечностей, анемия (причем до беременности цифры гемоглобина могут оставаться в пределах нормального уровня), кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах, несоответствия размеров таза матери размерам плода - анатомически узкий таз.

Особенно важна оценка возможных осложнений как для матери, так и для  плода: внутриутробная фетальная гипоксия, слабость родовой деятельности, преэклампсия, преждевременное излитие околоплодных вод, угроза преждевременных родов, хроническая плацентарная недостаточность, синдром потери плода на ранних и поздних сроках беременности, антенатальная гибель плода, самопроизвольные аборты, тазовое предлежание плода, ранний токсикоз, поздний гестоз, оперативные роды в связи с анте- и интранатальной гипоксией и гипотрофией плода, синдром задержки развития плода (пропорционален распространенности в организме матери проявлений дисплазии соединительной ткани).

В литературе описаны результаты патогистологических исследований, включая  изменения в плаценте, пуповине и плодных оболочках в результате хронической плацентарной недостаточности:

1. склеротические изменения в строме ворсин: пролиферация фибробластов, фиброцитов;

2. гиперплазия коллагеновых волокон в интерстиции, стенках сосудов ворсин и хориальной пластинки, а также в компактном слое амниохориальной оболочки;

3. задержка созревания, гиповаскуляризованных ворсин, облитерационная ангиопатия артерий пуповины, хориальной пластинки и стволовых ворсин.

После рождения у новорожденного могут наблюдаться: низкие показатели росто-весового коэффициента, низкая оценка при рождении по шкале Апгар, врожденные пневмонии, кровоизлияния в кожу лица. 

Методы ранней диагностики:

  1. цитогенетические методы-клетки амниотической жидкости,хориона
  2. молекулярно - цитогенетические - метод флюоресцентной гибридизации, сравнительной геномной
  3. биохимические методы для исключения ферментопатий;
  4. молекулярно - генетические - ПЦР, электрофорез, рестрикционный анализ, секвенирование генома;
  5. получение предимплантационных зародышей.

Приведенные данные обосновывают настоящее исследование:

1. серьезность клинических проявлений наследственного синдрома Альпорта, поскольку его главное проявление - ХПН, которая приводит к гибели организма в случае отстуствиягемодиализа или трансплантации почек;

2. необходимость глубокого грамотного генеалогического исследования при сборе анамнеза;

3. необходимость диспансерного учета будущих матерей у врачей-гинекологов, генетиков – консультантов;

4. ранняя диагностика заболевания во внутриутробном периоде;

5. поздняя диагностика с начала проявления клинических симптомов.

Наше опережающее медико-биологическое исследование актуальной проблемы – взаимодействия неаллельных генов - в связи с увеличением проявления в популяции соединительно-тканных дисплазий, основано на информационном базисе, изучении материала истории болезни пациента с синдромом Альпорта, методами диагностики в системе предиктивной медицины,  имеет личные, а также этические основания. Будушая врачебная специальность не отменяет, а подчеркивает важность слов поэта: «Дано мне тело, что мне делать с ним…».

 

Список литературы:

  1. Paula Martin «Type IV collagen», 2000, с.36-37
  2. Шагам Л. И., Шенцева Д. В. «Молекулярно-генетические основы патогенеза синдрома Альпорта», Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2013, №6, с.25-27
  3. Тышкевич О. С., Кравченко Е.Н. «Наблюдение синдрома Альпорта в акушерской практике», Мать и дитя в Кузбассе, 2016,№2,с.43-44
  4. Строева В. П., Протасова Т. А. «Случай синдрома Альпорта у ребенка раннего возраста», Мать и дитя в Кузбассе, 2004, №4,с.37-38
  5. Длин В. В., «Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Альпорта у детей», Нефрология. 2015, №3, с.86-89
Проголосовать за статью
Конференция завершена
Эта статья набрала 47 голосов
Дипломы участников
Диплом Интернет-голосования

Комментарии (1)

# Рыбина Мария Владимировна 14.04.2018 22:42
Мне нравится. Актуально.

Оставить комментарий