БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ ПЕРИОД

Жизнь женщины делится на несколько периодов с точки зрения выработки женских половых гормонов: пременопауза (от момента первой менструации и до последней), менопауза (время последней менструации), перименопауза (период до и после последней менструации), и постменопауза (через год после менопаузы и до конца жизни). Перименопауза, менопауза и постменопауза условно объединяются в климактерический период. Данный период характеризуется постепенным угасанием функциональной активности яичников, и, как следствие, прекращением продукции яичниками эстрогенов, андрогенов и прогестерона. Эти гормональные изменения часто приводят к неприятным и даже опасным физиологическим изменениям у женщин в постменопаузальном периоде и могут оказывать негативное влияние на качество их жизни [1, 4].

После наступления менопаузы концентрация эстрадиола уменьшается (до 10-50 пг/мл), но содержание эстрона может возрастать [1]. Эстрон образуется в результате периферической ароматизации андростендиона, синтезируемого яичниками и надпочечниками. У некоторых женщин в постменопаузальном периоде концентрация эстрогенов может быть значительной.

С возникновением ановуляции во время климактерического периода и функциональной недостаточности яичников после наступления менопаузы снижается синтез прогестерона [1]. Обнаруживаемая низкая концентрация прогестерона недостаточна для активации цитоплазматических ферментов (эстрадиолдегидрогеназы и эстронсульфурилтрансферазы), преобразующих эстрадиол в менее активный сульфат эстрона и способствующих уменьшению количества клеточных рецепторов к эстрогенам. Все это может привести к усилению эстрогениндуцированного митоза в эндометрии. Отсутствие прогестерона также препятствует развитию секреторных изменений эндометрия и его последующему отторжению. Именно поэтому перименопаузальный период часто сопровождается нерегулярными вагинальными кровотечениями, гиперплазией эндометрия, клеточной атипией и увеличением частоты возникновения рака эндометрия.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) синтезируются в аденогипофизе [1]. При низком содержании эстрогенов дугообразные и паравентрикулярные ядра гипоталамуса по механизму отрицательной обратной связи высвобождают и секретируют в гипофизарную портальную циркуляцию большее количество ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон). Это, в свою очередь, стимулирует усиление высвобождения ФСГ и ЛГ в кровь. Нейротрансмиттеры ЦНС, ответственные за пульсовый выброс ГнРГ и последующее высвобождение гонадотропина, оказывают аналогичное действие на другие области гипоталамуса, главным образом на участки, осуществляющие регуляцию температуры тела. Это приводит к внезапному усилению притока крови к коже и возникновению потливости – приливов, характерных для менопаузы. Обычно концентрация ФСГ у женщин в постменопаузе превышает 20-40 МЕ/л.

Изменения в эндокринной системе женщины нарушают метаболизм и приводят к появлению ряда заболеваний, в основном связанных с гипоэстрогенией [8]. К ним относятся остеохондроз, атрофический вагинит, инконтиненция, а также заболевания сердечно-сосудистой системы.

Ремоделирование костей продолжается на протяжении всей жизни, но со снижением концентрации эстрогенов активность остеокластов намного превышает таковую остеобластов при построении кости [1]. Переломы костей у женщин через 10-15 лет после наступления менопаузы возникают в 3-5 раз чаще, чем у мужчин. Большую часть кальция теряют трабекулярные кости, поэтому переломы чаще всего возникают в позвонках и шейке бедренной кости.

Результаты многочисленных исследований показали [3], что эстрогены действуют на кость как непосредственно через специфические рецепторы и локальные медиаторы, так и через другие системные гормоны – паратиреоидный гормон, кальцитонин и др. Прямое быстрое влияние эстрогенов на остеокласты заключается в уменьшении ими продукции лизосомальных энзимов и в результате снижение интенсивности резорбции. Опосредованное действие на остеокласты заключается в модуляции сигналов с остеобластов на клетки-предшественники остеокластов во время их дифференцирования. Предшественники остеобластов также могут сами продуцировать цитокины, стимулирующие или угнетающие активность остеокластов и влияющие на различные звенья пролиферации и дифференцирования остеокластов (рис. 1).

Рисунок 1. Влияние эстрогенов на синтез цитокинов. Рост и дифференцировка клеток костной ткани [10]. RANK – рецептор-активатор ядерного фактора каппа В, RANKL – лиганд рецептора- активатора ядерного фактора каппа В, ОPG – остеопротoгерин, M-CSF – макрофаг- колонийстимулирующий фактор, GM-CSF – гранулоцит-макрофаг-колонийстимулирующий фактор, PGЕ2 – простагландин Е2, IL – интерлейкин, TNF-α – фактор некроза опухоли α, TGF-β – трансформирующий фактор роста β.

В настоящее время установлено [10], что остеокластстимулирующими факторами являются некоторые интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-11), TNF-α, M-CSF, простагландины группы Е и другие факторы. Остеоклаингибирующими факторами являются TGF-β, некоторые интерлейкины (IL-4, IL-10), интерферон и др. Согласно современным данным, эстрогены могут стимулировать продукцию TGF-β и снижать синтез IL-6. Дефицит половых гормонов приводит к повышению уровня IL-6 и увеличению экспрессии рецепторов к IL-6 на клетках-мишенях, в частности на остеобластах. Известно, что IL-6 стимулирует остеокластогенез как опосредованно через остеобласты, так и непосредственно, воздействуя на остеокласты, что обусловливает потерю костной ткани.

При эстрогенном дефиците наблюдается усиление апоптоза остеоцитов, способствующее нарушению равновесия между разрушением кости и ее формированием [3]. Кроме взаимодействия со специфическими рецепторами в костной ткани, эстрогены активно влияют на кальциевый обмен, способствуя депонированию кальция в кости и снижая его экскрецию с мочой и через кишечник, так как снижение синтеза половых гормонов ведет к уменьшению секреции кальцитонина, который посредством аденилатциклазного механизма увеличивает активность ферментов участвующих в снижении реабсорбции кальция в почечных канальцах и уменьшении активности остеокластов. Эстрогены, влияя на уровень кальцитонина в сыворотке, через него изменяют и концентрацию паратгормона [9], что способствует снижению абсорбции кальция в кишечнике и реабсорбции его почками.

Установлено влияние эстрогенов на синтез активной формы витамина D – кальцитриола и соответственно через него на метаболизм костной ткани [3]. Этот эффект реализуется через активирование 1α-гидроксилазы, под влиянием которой кальцидиол переходит в активный кальцитриол в корковом веществе почек.

Женщины, у которых наблюдается постменопаузальный остеопороз, имеют истонченную кожу, нередко с сопутствующим недержанием мочи, что может свидетельствовать о системной атрофии тканей. Коллаген, структурный белок соединительной ткани, выполняет множество различных функций, одна из которых – контроль уродинамики [6].

Известно [6], что количество коллагена снижается во время постменопаузы. Это можно связать с возникновением возрастного эстрогенного дефицита (рецепторы к половым гормонам есть не только в строме половых органов, но и в фибробластах других органов и тканей). Следовательно, эстроген-зависимые структуры (тонус гладкой мускулатуры уретральной стенки и ее васкуляризация, наличие слизи в просвете уретры, состояние уротелия, эластичность коллагена) будут подвержены атрофическим процессам.

При некоторых патологиях и в процессе старения организма коллаген связывается с глюкозой или другими восстанавливающими сахарами – происходит неферментативное гликозилирование (рис. 2) [2]. При этом изменяются структура коллагена и его физико-химические свойства (тройная спираль молекулы коллагена подвергается конформации, меняются поверхностные заряды).

Рисунок 2. Схема неферментативного гликозилирования коллагена

(по реакции Майяра) [2].

Через последовательные реакции окисления, дегидратации и других химических превращений также происходит образование промежуточных и конечных продуктов (метилглиоксаль, фураны, пиримидины и т. д) [2]. Присутствие этих продуктов является индикатором зрелости ткани. Применение эстрогенов в качестве терапии приводит к снижению конечных продуктов гликозилирования. Следовательно, можно сделать вывод, что происходит обновление коллагена.

В последнее время было выявлено влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в менопаузе [5]. Клинически было доказано, что снижение эстрогенов повышает экспрессию рецепторов ангиотензина 1 типа, АТ-1 рецепторы преимущественно расположены в гладкой мускулатуре сердца, сосудов и почек. Через данные рецепторы осуществляется вазоконстрикция артериол почечных клубочков, что запускает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и приводит к повышению артериального давления. В результате, при снижении уровня эстрогенов возникает гипертрофия левого желудочка, утолщение стенок артерий и потеря ими эластичности, что может привезти к сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и инфаркту.

Один из спорных и обсуждаемых эффектов эстрогенов – их влияние на нейродегенеративные процессы [7]. По последним исследованиям, рецепторы эстрогенов расположены на нейронах и астроцитах, после взаимодействия с рецептором, комплекс гормон-рецептор транспортируется в ядро, где увеличивает экспрессию генов дыхательной цепи передачи электронов. Посредством этого механизма восстанавливается кислород и синтезируется АТФ, что необходимо для нормальной работы нейронов. Также существуют доказательства, что рецепторы эстрогенов транспортируются в митохондрии, что обусловливает прямое действие гормонов на митохондриальную активность.

Таким образом, изменение количества эстрогенов в климактерический период играет большую роль в организме женщины, оказывая влияние на самые разные метаболические процессы. В этой связи дальнейшее изучение механизмов действия эстрогенов и соответствующая терапия необходимы для поддержания здоровья и улучшения качества жизни женщин.

Список литературы:

1. Акушерство и гинекология / Невиль Ф. Хакер, Джозеф К. Гамбон, Кельвин Дж. Хобел; пер. с англ. под ред. Э.К. Айламазяна. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
2. Тимофеева М.В. Исследование, неферментативное гликозилирование коллагена in vitro возможные пути его регуляции. Авторефер. дисс. … канд. мед. наук. – Москва, 2004.
3. Compston J.E. Sex steroids and bone // Physiol. Rev. – 2001. V. 81. – Р. 419-447.
4. Gardner D.G., Shoback D.M. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. – Lange, 2011.
5. Eickelsa M., Schreckenbergb R., Doevendansc P. A., Meyerd R. The influence of oestrogen-deficiency and ACE inhibition on the progression of myocardial hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // The European Journal of Heart Failure. – 2005. V. 7. – Р. 1079-1084.
6. Jackson S., James M., Abrams P. The effect of oestradiol jn vaginal collagen metabolism in postmenopausal women with genuine stress incontinence // BJOG. – 2002. V. 109. – P. 339-344.
7. Johann S., Dahm M., Kipp M., Beyer C. and Arnold S. Oestrogen Regulates Mitochondrial Respiratory Chain Enzyme Transcription in the Mouse Spinal Cord // Journal of Neuroendocrinology. – 2010. V. 22. – P. 926-935.
8. Jones C.M, Boelaert K. The Endocrinology of Ageing: A Mini-Review Centre for Endocrinology // Gerontology. – 2015. V. 61. N. 4. – Р. 291-300
9. Naveh-Many T., Nechama M. Molecular Mechanisms of Parathyroid Hormone Synthesis // Diseases of the Parathyroid Glands. – Springer-Verlag New York Inc, 2012. – Р. 1-13.
10. Pfeilschifter J., Koditz R., Pfohl M., Schatz H. Changes in proinflammatory cytokine activity after menopause // Endocr. Rev. – 2002. V. 23. N. 1. – Р. 90-119.