НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ГИДРАЗИДОВ ФОСФОРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ

Крутов Иван Алексеевич

студент 1 курса магистратуры, кафедра органической химии КНИТУ, г. Казань

E-mail: born_to_die@list.ru

Гаврилова Елена Леонидовна

научный руководитель, д-р хим. наук, профессор, кафедра органической химии, КНИТУ г. Казань

Сайфутдинова Мария Николаевна

научный руководитель, канд. хим. наук, ассистент, кафедра органической химии, КНИТУ г. Казань

В 60-х гг. под руководством профессора Казанского государственного технологического университета А.И. Разумова были предприняты систематические исследования производных фосфорилированных карбоновых кислот, положившие начало изучению нейротропных средств, фармакологическое действие которых в отличие от многих биологически активных фосфорорганических соединений, не связано с ингибированием активности холинэстеразы. Первым представителем этой серии, детально изученым в экспериментах на животных и в клинике, был препарат фосеназид, разрешенный для клинического применения в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства.

Открытие биологической активности фосеназида [5] стимулировало целенаправленное изучение его химического поведения и фармакологических свойств. Ранее метод получения этих соединений основывался на взаимодействии диарилхлорфосфинов и арилдихлорфосфинов с окисью этилена. Так, например, метод синтеза фосеназида включает три стадии превращений исходного дифенилхлорфосфина (схема 1).

Схема 1. Стадии промышленного производства фосеназида

На первой стадии происходит внедрение окиси этилена по связи P-Cl. Вторая стадия представляет собой реакцию Арбузова (открытую А.Е. Арбузовым в 1905 году, до сих пор остающуюся важнейшим способом образования фосфор-углеродной связи за счет трансформации эфиров кислот трехкоординированного фосфора в производные P(IV)).

Процесс проводится в одну технологическую стадию без выделения промежуточных дифенилфосфинитов на 1 и 2 стадиях [3]. В ходе технологических разработок выявлены побочные реакции и идентифицированы примеси [2]. Было найдено, что этилдифенилфосфинилацетат Ph₂P(O)CH₂C(O)OEt 1, полученный на опытной установке, в качестве примесей содержит диокись тетрафенилэтилендифосфина [Ph₂P(O)CH₂]₂ 5, 2-хлорэтилдифенилфосфиноксид Ph₂P(O)CH₂CH₂Cl 4, винилдифенилфосфиноксид Ph₂P(O)CH=CH₂ 6 и дифенилфосфорилуксусную кислоту Ph₂P(O)CH₂COOH 7. Возможен также гидролиз промежуточного этилдифенилфосфорилацетата 2, легко протекающий в присутствии щелочных реагентов, или окисление конечного гидразида 3 с образованием дифенилфосфорилуксусной кислоты 7.

Схема 2. Побочные реакции, сопровождающие процесс получения продукта 3

Наличие примесей затрудняет стадию очистки препарата, что приводит к снижению выхода и удорожанию продукта.

Таким образом, предложенный способ получения наряду с преимуществами имеет ряд недостатков: 1) использование опасного реагента — окиси этилена; 2) длительное время проведения реакции; 3) необходимость создания инертной среды; 4) наличие побочных реакций.

Нами предложен альтернативный метод синтеза фосеназида, отличающийся более мягкими и безопасных условиями реакции, базирующийся на реакции Арбузова с использованием ионных жидкостей (ИЖ). ИЖ являются уникальными объектами для химических исследований, в последнее время они находят широкое применение в катализе, органическом синтезе и других областях, включая биохимические процессы.

Предлагаемый нами «one — pot» способ получения фосеназида с использованием ИЖ имидазолиевого типа приведен на схеме 7.

Схема 3.

В процессе разработки данного способа получения нами изучены следующие условия: 1) использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова гидразида монохлоруксусной кислоты (МХУК) или гидразида монобромуксусной кислоты (МБУК); 2) использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова этилового эфира монохлоруксусной кислоты (МХУК) или этилового эфира монобромуксусной кислоты (МБУК); 3) использование в качестве прекурсора ИЖ имидазола или 1-метилимидазола; 4) использование различных органических растворителей.

Использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова гидразида монохлоруксусной кислоты (МХУК) или гидразида монобромуксусной кислоты (МБУК)

Данный процесс представляет особый интерес, так как до наших исследований α-галогенгидразиды в реакции Арбузова не исследовались в виду их низкой растворимости. Использование ИЖ позволяет существенно изменить растворимость гидразидов галогензамещенных уксусных кислот.

Гидразиды галогензамещенных уксусных кислот (гидразиды хлор- и бромуксусных кислот) получали из этилового эфира соответствующей галогенуксусной кислоты [1], причем гидразид МБУК получен нами впервые.

Первая стадия — получение дифенил (О-этил)фосфинита — проводилась в присутствии имидазола (im) или метилимидазола (mim) как акцепторов HCl. Время этой стадии составляет 1 час — по истечении этого времени в ЯМР ³¹Р спектре реакционной смеси наблюдается один сигнал 110 м. д., соответствующий дифенил(О-этил)фосфиниту (схема 3).

Вторая стадия представляет собой реакцию Арбузова. Гидразиды МХУК и МБУК вводили в реакцию как в твердом виде, так и в растворе. Так как гидразиды моногалогенуксусных кислот трудно растворимы в органических растворителях, единственным подходящим растворителем является ДМСО.

Условия проведения реакции Арбузова для дифенил (О-этил)фосфинита в ИЖ приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Условия проведения реакции Арбузова для дифенил (О-этил) фосфинита в ионных жидкостях

Было найдено, что при проведении реакции без растворителя не зависимо от ИЖ (хлористый имидазолий или хлористый метилимидазолий), в качестве основного продукта был выделен хлоргидрат фосеназида 8. Механизм образования хлоргидрата фосеназида представлен на схеме 4.

Схема 4.

Поскольку основность гидразидов больше, чем основность имидазолов, в условиях реакции происходит перенос хлористого водорода с ИЖ на гидразидную группу. Далее хлоргидрат МХУК или МБУК вступает в Арбузовскую перегруппировку с дифенил(О-этил)фосфинитом.

Максимальный выход продукта 8 (62 %) получен при использовании в реакции в качестве прекурсора ИЖ метилимидазола и в качестве алкилгалогенида гидразида МБУК.

При введении в реакцию гидразидов МХУК и МБУК в растворе ДМСО направление реакции менялось. Так, в ЯМР ³¹Р спектре реакционной смеси, полученной при взаимодействии Ph₂POEt и гидразида МБУК, наблюдаются два резонансных сигнала фосфора с приблизительным соотношением 1:1. Дифенил(О-этил)фосфинит способен вступать не только в реакцию Арбузова с образование конечного продукта 3, но и в реакцию с хлористым метилимидазолием, что приводит к конкурирующей реакции — образованию дифенилфосфинистой кислоты 9 (схема 5). К сожалению, выделить из ДМСО индивидуальные соединения 3 и 9 не удалось. Сигнал в области 31,17 м. д. соответствует фосеназиду 3, второй сигнал соотносится с кислотой Ph₂P(O)H 9 (J_PH = 480 Гц). При использовании гидразида монохлоруксусной кислоты согласно данным ЯМР ³¹Р спектроскопии в реакционной смеси зафиксирован только сигнал кислоты.

Схема 5.

Использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова этилового эфира монобромуксусной кислоты (МБУК)

С целью поиска подходящих условий синтеза фосеназида 3 нами изучено взаимодействие дифенил(О-этил)фосфинита с этиловым эфиром МБУК в присутствии ИЖ и последующей обработкой гидразингидратом.

В ЯМР ³¹Р спектре реакционной смеси, полученной в результате взаимодействия Ph₂POEt и избытка BrCH₂C(O)OEt при 100⁰С (схема 3) наблюдаются два резонансных сигнала в соотношении 1:1 δ³¹Р 29.17 м.д. (этилдифенилфосфинилацетат 27) и δ³¹Р 29,50 м. д. (дифенилфосфорилуксусная кислота 31, которая может образовываться в результате взаимодействия этилдифенилфосфинилацетата 27 хлористым метилимидазолием (схема 6) [4].

Схема 6.

Из ЯМР ³¹Р спектра продукта (схема 7), выделенного после обработки реакционной смеси гидразингидратом, видно, что основным продуктом реакции является фосеназид 1 с δ³¹Р 28,29 м.д. Перекристаллизация сырого фосеназида из воды позволила получить кристаллический продукт 1 с выходом 20 %.

С целью снизить возможность образования побочных продуктов нами были предприняты попытки смягчить условия проведения реакции (в частности, температурный режим). Для этого первую стадию синтеза (получение дифенил(О-этил)фосфинита) проводили в растворе хлористого метилена. Это позволило добавлять этиловый эфир монобромуксусной кислоты к фосфиниту при комнатной температуре. ЯМР ³¹Р спектр реакционной смеси после добавления BrCH₂C(O)OEt представлен на рисунке 1, а.

                    а)                                                              б)

Рисунок 1. ЯМР ³¹Р спектр реакционной смеси и выделенного продукта при синтезе фосеназида с использованием в качестве алкилгалогенида эфира монобромуксусной кислоты: а) после прибавления BrCH₂C(O)OEt (хлороформ); б) после обработки гидразингидратом (этанол + H₂O)

Из спектра видно, что единственным продуктом реакции является этиловый эфир дифенилфосфорилуксусной кислоты 2. Таким образом, снижение температуры и использование растворителя — хлористого метилена — позволило избежать конкурирующей реакции Ph₂P(O)CH₂C(O)OEt с хлористым метилимидазолием. Однако в ЯМР ³¹Р спектре продукта, полученного после обработки этилового эфира дифенилфосфорилуксусной кислоты 2 гидразингидратом (рисунок 1, б), мы видим два резонансных сигнала: один из них с δ³¹Р 32.07 м.д. соответствует фосеназиду 3, другой с δ³¹Р 31,29 м. д. — соли 10, которая могла образоваться в соответствии со схемой 8 из фосфорилуксусной кислоты 7, полученной в качестве побочного продукта при обработке эфира 2 гидразингидратом.

Схема 8.

Можно предположить, что гидролиз этилдифенилфосфинилацетата 27 катализирует примесь ИЖ, оставшейся в органическом слое реакционной смеси. Перекристаллизация сырого фосеназида из воды был получен кристаллический продукт 3 с выходом 45 %.

Таким образом, нами предложены и реализованы новые способы получения лекарственного препарата фосеназид и его хлоргидрата, основанные на реакции дифенил(О-этил)фосфинита с гидразидами или этиловыми эфирами МХУК или МБУК в присутствии ИЖ. К преимуществам предложенных способов получения по сравнению уже с известным можно отнести: 1) возможность использования в качестве алкилирующих реагентов на стадии реакции Арбузова гидразидов галогенуксусных кислот; 2) отсутствие нобходимости наличия инертной атмосферы; 3) существенное уменьшение общего времени реакции; 4) снижение количества побочных продуктов реакции.

Список литературы:

1.А. с. 276965 СССР. Способ получения гидразида монохлоруксусной кислоты / А.П. Зайцев, В.И. Поленцова. — № 1346427/23 — 4 ; заявл. 08.07.69 ; опубл. 22.07.70, Бюл. № 24. — 276965 с.

2.Разумов А.И. Синтез и реакционная способность биологически активных азотсодержащих производных фосфорилированных карбоновых кислот / А.И. Разумов, Р.И. Тарасова, А.С. Михеева, В.Г. Николаева, Р.Л. Яфарова // ЖПХ. — 1983. — Т. 54. — С. 342—344.

3.Разумов А.И. Способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты / А.И. Разумов, Р.И. Тарасова, В.Г. Николаева, Р.Л. Яфарова /А.С. № 467593 (1973). Б.И. 1975. № 14.

4.Тарасова Р.И. Синтез и свойства биологически активных N-замещенных фосфорилацетатов аммония / Р.И. Тарасова, О.В. Воскресенская, И.И. Семина, В.В. Москва // ЖОХ. — 1998. — Т. 68. — Вып. 8. — С. 1275—1280.

5.Ilinskaja O.N., G.G. Trubnikova, O.B. Ivanchenko, D.B. Bagautlinova, R.I. Tarasova, V.V. Moskva, and D.A. Valimuchametova. Abstracts of XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. Kazan. 1996. 151 с.