ЦИТОСТАТИКИ: АЛКИРИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ И АНТИМЕТАБОЛИТЫ, ИХ ОСОБЕННОСТИ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ.

Онкологические  заболевания  являются  одной из основных  причин заболеваемости  и смертности  в мире – ежегодно  умирает  около 8,2 млн людей. Опираясь  на такие высокие  показатели  смертности , фармацевтам  и клиницистам  необходимо  разработать  новые препараты  и методы лечения  опухолей , гарантирующие  стойкую  ремиссию  или полное выздоровление . В настоящее  время применятся  цитостатики , которые  нарушают  процессы  роста, развития  и механизмы  деления  клеток организма . При этом поражаются  преимущественно  клетки, обладающие  высоким  митотическим  индексом , либо клетки, биохимические  процессы  которых  подвергаются  дестабилизации  цитостатиком  в наибольшей  степени . Они занимают  одно из первых место в лечении  злокачественных  новообразований .

Опухоль  состоит  из трансформированных  клеток, которые  вследствие  мутаций  развиваются  автономно . Большинство  таких клеток распознаются  и устраняются  иммунной  системой . Ослабление  иммунитета  организма  влечёт за собой развитие  опухоли  [2, c. 388]. При лечении  опухолевых  новообразований  применяются  методы физио- и химиотерапии , хирургическое  удаление , а также симптоматическое  лечение . К лечебным  мероприятиям , нашедшим  применение  в клинической  практике , предъявляется  два основных  требования : оказывать  цитостатический  (предотвращающий  пролиферацию ) и цитотоксический  (уничтожающий  опухолевые  клетки) эффекты  [1, c. 70]. Наибольшее  применение  получило  подавление  опухолевого  роста с помощью  химиотерапии , применяющиеся  для этих целей вещества  носят названия  цитостатиков . К сожалению , как облучение , так и химиотерапия  – методы недостаточно  избирательные , т.е. при таком воздействии  на организм  повреждаются  и нормальные  клетки, вследствие  чего часто наблюдаются  побочные  эффекты . Большинство  цитостатиков  прямо или косвенно  подавляют  удвоение  ДНК в S-фазе клеточного  цикла. Первая группа веществ  (А) среди цитостатиков  взаимодействует  с молекулами  ДНК блокируя  при этом процессы  транскрипции  и репликации . Вторая группа (Б) подавляет  синтез предшественников  ДНК [2, c. 388].

А к алкирирующим  агентам  относят  химические  соединения , образующие  ковалентные  связи с нуклеиновыми  основаниями . Если в таких веществах  имеются  две реакционноспособные  группировки , то в двунитевой  ДНК образуется  внутри- и межмолекулярные  мостики , что приводит  к изгибу двойной  спирали . В качестве  примера  можно привести  циклофосфамид  и неорганический  комплекс  цисплатин  [2, c. 388]. Несмотря  на то, что циклофосфан  используют  в онкологии  более 30 лет он по-прежнему  остаётся одним из наиболее  популярных  и часто назначаемых  препаратов . [5, c. 623]. Интеркалирующие  агенты, такие как адриамицин , встраиваются  между плоскостями  нуклеиновых  оснований  за счёт нековалентных  связей и вызывают  локальное  изменения  пространственной  структуры  ДНК.

Б. Антиметаболитами  называют  ингибиторы  ферментов  избирательно  блокирующие  метаболические  пути. Большинство  важных цитостатиков  вмешиваются  в биосинтез  нуклеотидов . Многие из них являются  производными  нуклеиновых  оснований  или нуклеотидов  и служат конкурентными  ингибиторами  соответствующих  ферментов . Некоторые  антиметаболиты  встраиваются  в ДНК и тем самым препятствую  репликации .

Введённые в организм  цитостатики  часто действуют  опосредованно , т.е. приобретают  активность  в результате  метаболической  трансформации . Так аналог 6-меркаптопурин  вначале  превращается  в мононуклеотид , тиоинозинмонофосфат . Из тИМФ через ряд промежуточных  стадий получается  тдГТФ (серосодержащее  производное  дГТФ), который  встраивается  в ДНК, где образует  поперечные  связи и вызывает  другие аномалии . Другим производным  6-меркаптопурина  является  S-метил-тИМФ, ингибитор  амидофосфорибозилтрансферазы  [2, c. 388].

Ланвис – противоопухолевое  средство , антиметаболит  пуринового  основания  (сульфгидрильное  производное  гуанина ). Является  S-фазоспецифичным  препаратом . Метаболизируясь  в активную  форму (тиогуаниловую  кислоту ), нарушает  синтез пуринов  и взаимопревращение  пуриновых  нуклеотидов . Обладает  избирательностью  в отношении  клеток костного  мозга [4].

Алексан  - относится  к группе антиметаболитов  пиримидинового  обмена и является  S-фазоспецифичным  препаратом . Тормозит  синтез ДНК в клетке. В результате  фосфорилирования  в арабинозилцитозинтрифосфат  (Ара-ЦТФ), который  конкурентно  ингибирует  ДНК-полимеразу , препарат  приобретает  антилейкемическую  активность . Кроме того, имеются  данные, что синтез ДНК ингибируется  за счёт встраивания  цитарабина  в ДНК и РНК [3].

Противоопухолевая  активность  5-фторурацила  обусловлена  его превращением  в тканях в активные  метаболиты , в т.ч. 5-фтор–2'-дезоксиуридин –5-монофосфат  и 5-фторуридина -трифосфат , который  ингибирует  тимидилатсинтазу . Ингибирование  основано  на том, что атом фтора в пиримидиновом  цикле метаболитов  5-фторурацила  не замещается  на метильную  группу. Кроме того, фторсодержащий  аналог встраивается  в ДНК.

Для тимидилатсинтазы  вспомогательным  ферментом  является  дигидрофолатредуктаза . Этот фермент  принимает  участие  в регенерации  кофермента  N⁵,N¹⁰-метилен -ТГФ (N⁵,N¹⁰-метилен -тетрагидрофолат ): с потреблением  НАДФН он восстанавливает  ДГФ (дигидрофолат ) до ТГФ (тетрагидрофолат ). Аналог фолиевой  кислоты  метотрексат , часто применяющийся  цитостатик , является  чрезвычайно  эффективным  ингибитором  дигидрофолатредуктазы . Действие  цитостатика  приводит  к истощению  клеток относительно  N5,N10-метилен -ТГФ и, следовательно , к остановке  синтеза  ДНК [2, c. 388].

Антагонист  пиримидина  - фторурацил  отличается  по спектру  антибластомного  действия  от метотрексата  и меркаптурина , потому что вещества  являются  антагонистом  фолиевой  кислоты  и пурина соответственно . Таким образом , его применяют  при истинных  опухолях  [6, c. 679].

Гидроксимочевина  является  S-фазоспецифичным  средством , ингибирует  рибонуклеотидредуктазу , быстро нарушая  синтез ДНК, не влияя на синтез РНК и белка, что приводит  к цитотоксическому  эффекту . Подавляет  активность  полимераз , в результате  нарушается  процесс  восстановления  ДНК после потенциально  летальных  повреждений  излучением  или химическими  агентами  [2, c. 388].

Однако, до настоящего  времени  химиотерапия  во многих случаях  остаётся малоэффективной . Главная  причина  низкой эффективности  химиотерапии  – множественная  лекарственная  устойчивость  (МЛУ), которая  развивается  у больного  в ответ на многократное  введение  химиопрепарата . МЛУ является  результатом  суперэкспрессии  Р-гликопротеина  (Р170) и ряда глутатионзависимых  ферментов , осуществляющих  детоксикацию  лекарственных  средств . Практика  показала , что лечение  одним лекарственным  препаратом  не способно  привести  к выздоровлению . Как правило , химиотерапию  сочетают  с радиотерапией , вызывающей  в облучённой ткани индуцированными  свободными  радикалами  разрыв нитей ДНК и апоптоз  [1, c. 71-72].

Таким образом , в настоящее  время алкирирующие  агенты и антиметаболиты , а именно циклофосфан , фторурацил , гидроксимочевина , являются  наиболее  часто применяемыми  в медицинской  практике . Также ввиду разновидностей  механизмов  действия  цитостатиков  клиницистам  необходимо  подобрать  индивидуальное  лечение  для онкологических  больных  с целью большей  вероятности  ремиссий .

Список литературы:

1. Биохимические основы патологических процессов: Учеб. Пособие / Под ред. Е.С.Северина. – М.: Медицина, 2000. – 304 с.
2. Кольман Я., Рём К.-Г. Наглядная биохимия. 2-е изд.: Пер. с нем. – М.: Мир, 2004. – 469 с.
3. Медицинский портал EUROLAB. Алексан – описание  препарата  [Электронный ресурс]. URL - http://www.eurolab.ua/medicine/drugs/4762/ (дата обращения : 03.05.2017)
4. Медицинский портал EUROLAB. Ланвис – описание препарата  [Электронный ресурс]. URL - http://www.eurolab.ua/medicine/drugs/1045/ (дата обращения : 03.05.2017)
5. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. – Руководство для врачей. – СПб: Издательство «Фолиант», 2001. – 736 с.
6. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник / Д.А.Харкевич. – 11-е изд., испр. И доп. – М.: ГЭОТАР - Медиа, 2015. — 760 с.