НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ БОЛЕЗНИ,НАРУШЕНИЯ ФОЛДИНГА ПОЛИПЕПТИДНЫХ ЦЕПЕЙ В НЕРВНОЙ ТКАНИ (ХОРЕЯ ХАНТИНГТОНА И БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ)

Нейродегенеративные болезни–эточаще всего наследственные заболевания, связанные с прогрессирующей гибелью нейронов. Для данных заболеваний характерны потеря части нейронов нервной системы, а в оставшихся образуются различные включения. Также нейродегенеративные болезни могут быть связаны с нарушением передачи сигнала нейромедиаторами от нервной клетки между нейронами, например, идиопатические мышечные дистонии, синдром Туретта. Для нейродегенеративных болезней характерны гибель нейронов одних систем головного мозга, как правило, в результате апоптоза и сохранение других нейронных систем; длительное течение без внешних признаков; прогрессирующее развитие. Классифицируют нейродегенеративные заболевания по клиническим признакам, обусловленным вовлечением тех или иных участков нервной системы. Например, слабоумие и утрата приобретения новых навыков (болезни Альцгеймера и Пика), двигательные нарушения в результате повреждений базальных ганглиев и подкорково-таламических связей (болезни Паркинсона, Гентингтона), нарушения моторики, обусловленные патологией мозжечка, боковой (латеральный) амиотрофический склероз, и другие. Рассмотрим более подробно болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз.

Болезнь Хантингтона – это нейродегенеративное наследственное заболевание, при котором у людей среднего возраста появляются периодические мышечные подергивания или спазмы, происходит постепенная дегенерация мозговых клеток, приводя к потере памяти, речи, хорее. Хорея – термин, использующийся для описания синдрома, характеризующегося неконтролируемыми, хаотичными движениями различных мышечных групп [4].

Данное заболевание является аутосомно-доминантным нейродегенеративным расстройством, имеющим полную пенетрантность аномального гена, локализованного на коротком плече 4-й хромосомы. Ген был определен в 1993 году и получил название Хангтингтин (ген HD). Вероятность возникновения заболевания у ребенка при поражении этим недугом одного из родителей составляет 50 %.

Возникновение заболевания и его тяжесть зависят от количества повторов ЦАГ (цитозин-аденин-гуанин). Известно, что повреждение гена HD заключается в экспансии тринуклеотидных повторов. В норме существует от 10 до 34 повторов, при болезни Хантингтона происходит патологическое увеличение числа повторов, которые колеблются от 40 и более, крайне редко болезнь наступает у людей с повторами от 35 до 39.

Хантингтин обнаружен у большого количества клеток в цитоплазме и выявляется в мозге, но в особенности в нейронах. Известно, что упомянутый ранее триплет кодирует аминокислоту глутамин. Увеличение ЦАГ повторов вызывает синтез аномального белка с удлиненным полиглутаминовым участком. Последний формирует около тканеспецефических белков центральной нервной системы межмолекулярные связи, которые являются патологическими.

Начало стриатопаллидарному пути дают дофаминовые рецепторы, находящиеся в ГАМК (γ-аминомасляная кислота)-ергических стриарных нейронах. Считается, что поражаются и первостепенно гибнут именно ГАМК- ергические нейроны. ГАМК –важнейший тормозной нейромедиатор. Биогенный амин центральной нервной системы, синтезируется из глутаминовой кислоты при декарбоксилировании глутаматдекарбоксилазой, принимает участие в различных процессах головного мозга, а именно в метаболических и нейромедиаторных.

При помощи проапоптозных ферментов (капсаз) инициируется апоптоз нейронов, характерных для хореи Хантингтона. Патологический белок подвергается протеолизу, продукты которого образуют агрегаты, имеющие связь с убиквитином (белок (8,5 кДа), участвующий в регуляции внутриклеточных взаимодействий между другими белками и их функций).

Для выявления полноценного гена Хангтинтинау больных в мозговой ткани прибегают к помощи Вестерн блот-анализа. Помимо полноценного Хангтинтина в ядерной фракции обнаружено и немало низкомолекулярного Хангтинтина, что свидетельствует о наличии продуктов протеолиза в ядре. В здоровом мозге, в противоположность больному, первичный продукт не обнаружен в числе ядерных белков, также, как и фрагменты хангтинтина не выявляются в клеточных фракциях[2].

Клиническое течение характеризуется слабоумием, нарушением психики и моторики. В патологический процесс вовлекается кора больших полушарий и нейроны полосатого тела, определяющие эмоциональные и двигательные функции.

Как правило, заболевание возникает в возрасте 40 лет, но может и манифестировать на 2 десятка лет раньше. Преимущественно заболевание встречается у мужчин[1].

Гиперкинетический синдром выражен в непроизвольных, насильственных действиях, которые исчезают во время сна. При вовлечении в процесс мимической мускулатуры, наблюдаются различные гримасы, затрудняющие артикуляцию, речь становится прерывистой. В позднем периоде заболевания гиперкинезы учащаются и усиливаются, переходят на верхние и нижние конечности. В дальнейшем, эмоциональная неустойчивость сменяется деменцией. Продолжительность жизни от начала заболевания составляет порядка 20 лет.

При болезнь Хантингтона белок с увеличенным числом повтором теряет возможность функционировать нормально, в следствии этого происходит нарушение функции нейронов стриатума, увеличенное количество каспаз образуют агрегаты, влияющие на фактор транскрипции, поэтому стоит предположить, что выключение мутантного гена HD ликвидирует возможные нейродегенерации.

Боковой амиотрофический склероз (БАС)– прогрессирующее фатальное заболевание, которое характеризуется дегенерацией периферических и центральных мотонейронов. БАС является наследственным заболеванием, но также имеют место быть спорадические случаи. Первая форма заболевания обусловлена мутациями в гене супероксиддимутазы-1, некоторые из них вызывают нарушения фолдинга [3] и агрегацию белкового продукта, в положении 93 замена глицина на аланин. В клетке существует белки, которые участвуют в образовании цитотоксических олигомеров, также присутствуют факторы, которые являются препятствием для этого патологического процесса. К этим фактором следует отнести молекулярные шапероны. К снижению агрегации и патогенных проявлений может привести высокая экспрессия генов данных факторов.

БАС приводит к немедленному разрушению мотонейронов. Наблюдается пролиферация астроцитов. Происходит атрофия мышечных волокон в следствии гибели мотонейронов. Тем не менее при помощи ветвления двигательных нервов, расположенных вблизи денервированных мышц, возможна их реиннервация.

Атрофия мышц становится достаточно выраженной, так как денервация продолжает прогрессировать, из этого следует название – “амиотрофический”.

К истончению кортикоспильных путей приводит гибель мотонейронов коры головного мозга. Пути проходят через передние и боковые канатики спинного мозга. В следствии этого наступает фибриллярный глиоз, который развивается на месте утраченных волокон [5].

Как правило, первыми вовлекаются в процесс стволовые мотонейроны, в этом случае характерны такие жалобы, как затруднение глотания, движения мимических мышц и мышц языка. Смерть больного может наступить до развития всех характерных симптомов, поскольку могут быть поражены дыхательные мышцы.

В случае, когда погибают центральные мотонейроны, нередко повышаются сухожильные рефлексы. Наблюдается псевдобульбарный паралич (насильственный плач или смех) при поражении кортиконуклеарных путей.

Отсутствует строгое начало заболевание, оно может затронуть абсолютно любую группу мышцы, однако постепенно поражение принимает генерализованный характер.  Когнитивные функции сохранены.

Глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа (ГАФД), ферменттканевая трансглутаминаза, белкоктеплового шока 70 (БТШ70) и некоторые другие белки участвуют в формировании комплексов с патогенными белками. Модуляция этих трех белков влияет на патогенез таких распространенных нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Хантингтона и амиотрофический боковой склероз (БАС)[1]. Изучение участия этих белков в патогенезе могут рассматриваться перспективными направлениями в фармакологии нейродегенеративных болезней.

В современной медицине для нейродегенеративных заболеваний не найдены подходы лечения, способные остановить и повернуть вспять патологический процесс. В борьбе с этими фатальными заболеваниями огромное значение следует придавать максимально ранней диагностике. Нейродегенеративные заболевания включают в себя ряд проблем, таких как, нейрональное повреждение, митохондриальная дисфункция, апоптоз и проблемы молекулярной генетики. Задача сводится главным образом к выявлению факторов риска и изучению биомаркеров, предупреждение образования агрегатов мутагенных белков, приводящее к потери функций и гибели нейронов.

Списоклитературы:

1. Горбунова В.Н. “Медицинская генетика” Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования. СПБ.: - 2007. - С. 181-182.
2. Таганович А.Д., Олецкий Э.И., Котович И.Л. Патологическая биохимия / / Под общей редакцией Тагановича А.Д. – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – С. 163-166
3. LazarevV. F Factors Affecting Aggregate Formation in Cell Models of Huntington’s Disease and Amyotrophic Lateral Sclerosis/ V. F. Lazarev, D. V. Sverchinskyi, M. V. Ippolitova, A. V. Stepanova, I. V. Guzhova, B. A. Margulis// Actanaturae. – 2013. - Vol. 5, №2 (17), - P. 81-89.
4. Litvitskii P. F. I.M. “General Etiology of Nervous Activity Disturbances. Neurogenic Pathological Syndromes”Sechenov Moscow State Medical University, Russian Federation, - 2013. -P. 74 – 83.
5. Zakirova D.R., Gurkina M.I. , Valeeva K.G. Clinical Hospital of Medico-Sanitary Unit of Ministry of Affair of Republic if Tatarstan, Kazan – 2010. P. 79-84.