РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ПОВРЕЖДЕНИИ СОСУДОВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Высокая преждевременная смертность от болезней системы кровообращения и ее долговременная неблагоприятная динамика – одна из главных проблем современного медицинского общества. До 1,5 % всех смертей связаны именно с патологией сердечно-сосудистой системы. А около 50% взрослого населения России имеют артериальную гипертензию [3, с. 29]. Дело в том, что гипертензия – это порочный круг, который ведёт к формированию в организме системы, постоянно поддерживающей повышенное артериальное давление. Новые просторы для исследования механизмов формирования этой системы открыли Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад. В 1978 году Ферчготт и его напарники открыли вещество в эндотелиальных клетках, которое вызывает релаксацию кровеносных сосудов, или эндотелиальный фактор релаксации. К 1986 году они изучили природу этого агента и механизм его действия. Они обнаружили, что открытый ими фактор релаксации есть не что иное, как оксид азота (NO), важный компонент физиологии сердечно-сосудистой системы. За что в 1998г. они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине [5].

Главным повреждающим фактором для сосудов при гипертензии служит образование активных форм кислорода (АФК), тесно связанное с механическим действием на стенку сосуда и, также являющимся повреждающим фактором, способствуя растяжению сосуда и его атрофии.

 Общие механизмы возникновения активных форм кислорода и способы антиоксидантной защиты

Существует много механизмов формирования активных форм кислорода, большинство из них связаны с окислением железа перекисью водорода. Данная реакция носит название реакции Фентона и выглядит следующим образом:  Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH^* + OH^-

Если же одновременно происходит восстановление ионов железа Fe³⁺ под действием супероксид радикала O₂^*-, тогда такая реакция называется реакцией Габера-Вейса: O₂^*- + H₂O₂ → OH^* + OH^- + O₂  (катализатор - Fe³⁺ ).

К источникам возникновения активных форм кислорода также относят ферменты, специализированные для их создания (NADPH-оксидаза) и ферменты, где АФК является побочным продуктом их активности (эндотелиальная NO-синтаза, ксантиноксидаза, I,II,III комплексы цепи переноса электронов, а также циклооксигеназа и цитохром P-450) [8,с. 15924]. NADPH–оксидаза особенно активная у клеток лейкоцитарного ряда, специализирующихся на фагоцитозе: нейтрофилов и макрофагов [7, с. 246, 2, с. 166].

В качестве методов антиоксидантной защиты клетки нашего организма используют разные способы, применяемые в цепных реакциях перекисного окисления на различных этапах роста цепи. Фермент каталаза разрывает цепь на уровне пероксида водорода, расщепляя его на кислород и воду: 2H₂O₂→2H₂O + O₂. Супероксиддисмутаза превращает супероксидные анионы в перекись 2O₂^*- + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂. Глутатионпероксидаза обеспечивает инактивацию активных форм кислорода и гидропероксидов липидов. Её сульфгидрильная группа служит донором электронов и, окисляясь, образует дисульфидную форму глутатиона: H₂O₂ + 2GSH  → 2H₂O + GS-SG. В дальнейшем окисленный глутатион восстанавливается глутатионредуктазой, коферментом которой является NADH + H⁺ из пентозофосфатного пути превращения глюкозы [7, с. 251].

Рисунок 1. Механизм действия ферментов антиоксидантной защиты [7, с. 251]

Помимо ферментов в антиоксидантной защите участвуют и некоторые витамины. Витамин Е (наиболее активен α-токоферол) – жирорастворимый витамин, который отдаёт атом водорода липопероксирадикалу, восстанавливая его. Свободный радикал витамина Е стабилен, и не способен участвовать в развитии цепи, а наоборот, взаимодействует с радикалами, восстанавливая их, а сам превращается в стабильную окисленную форму – токоферолхинон. Витамин С имеет два пути предотвращения роста цепи. Во-первых, он восстанавливает окисленную форму витамина Е, а во-вторых, непосредственно взаимодействует с активными формами кислорода, восстанавливая их [4, с. 137].

Роль эндотелиальной NO-синтазы в поражении сосудистой стенки

В клетках стенки сосудов возникновение окислительного стресса связано с несколькими источниками. Главной причиной является повышенное артериальное давление. Всё начинается с механического воздействия на стенку сосуда. В ответ на повышение силы сдвига в мелких и средних сосудах рефлекторно происходит выброс NO, являющегося сигнальной молекулой эндотелийзависимой вазодилатации [1, с. 341]. Одновременно с этим ангиотензин II, блокирует действие NO, превращая его в пероксинитрит. Механизм этой блокировки заключается в том, что после связывания ангиотензина II с АТ-1 рецепторами происходит активация NADH–оксидазы, продуцирующей супероксид радикал O₂^*-, который является донором электронов для оксида азота (NO). Помимо этого ангиотензин вызывает сокращение гладких мышечных клеток стенки сосуда, повышая уровень ионов Ca²⁺ , что также способствует образованию активных форм кислорода. При повышенной концентрации Ca²⁺ в цитоплазме клетки активируется белок кальмодулин, который, изменяя конформацию некоторых ферментов, делает их способными к превращению субстрата в продукты. При этом ситуацию усугубляет интенсивно протекающие метаболические процессы. Клеточное дыхание, также  является постоянным фоном образования АФК, так как перенос электронов по дыхательной цепи сопровождается последовательным окислением и восстановлением промежуточных переносчиков [4, с. 261].

 Помимо генерализованной регуляции артериального давления ангиотензином, происходит локальный синтез сигнальных молекул – простагландинов, под действием циклооксигеназы из молекул арахидоновой кислоты. Некоторые из этих реакций синтеза сопровождаются восстановлением молекулярного кислорода. Например, синтез простагландина H₂ (Pg H₂) сопровождается образованием супероксид радикала O₂^*-. Эта сигнальная молекула используется ферментом тромбоксан-А синтазой для синтеза тромбоксана А₂ , являющегося активатором тромбоцитов и, следственно, сужения просвета сосудов [6, с. 356].

Ишемия, или недостаток кислорода в связи с нарушением локального кровообращения также играет немалую роль в формировании окислительного стресса, приводящего к повреждению тканей. Этот феномен называется “окислительным парадоксом”. В условиях ишемии происходят два основных пути образования активных форм кислорода. Первый связан с тем, что гипоксия способствует конформации фермента ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Это происходит либо окислением сульфгидрильных групп, либо частичным протеолизом, вызванным активацией цитоплазматических протеаз, как адаптивным способом транспорта кальция в гипотрофированных клетках. Второй путь основан на том, что в отличие от ксантиндегидрогеназы, ксантиноксидаза имеет субстратную специфичность не к NADP, а к молекулярному кислороду (ксантиндегидрогеназа не способна транспортировать электроны на молекулярный кислород и использует NADPH – оксидазу как акцептора электронов), который она восстанавливает до супероксида. При восстановлении оксигенации ткани происходит кратковременное повышение количества активных форм кислорода, связанное с избыточным количеством ксантиноксидазы [7, с. 247].

Рисунок 2. Механизм постишемического образования АФК [7, с. 247]

Тетрагидробиоптерин и L-аргинин – основные коферменты эндотелиальной NO-синтазы. При их дефиците изменяется конформация синтазы оксида азота, что приводит к угнетению синтеза NO и преимущественному образованию супероксид радикала O₂^*-, который, связываясь с синтезируемым NO, образует пероксинитрит. Это приводит к дестабилизации комплекса и образованию цепных реакций синтеза супероксида, который, в свою очередь, также окисляет тетрагидробиоптерин. Таким образом формируется порочный круг образования активных форм кислорода [7, с. 250].

Повреждающее воздействие и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы

Все негативные последствия окислительного стресса, вне зависимости от локализации процесса, начинаются по одним механизмам.

1. Повреждение структуры молекул ДНК на разных уровнях её организации.

2. Повреждение структур мембран.

3. Возникновение, вследствие повреждения, воспалительного процесса.

4. Замещение типичной для органа ткани на соединительную.

На уровне первичной структуры ДНК самым частым нарушением является гидроксилирование 8 атома гуанина. Это приводит к трансформации водородных связей с цитозином и, как следствие, нарушение транскрипции. Следующие уровни компактизации ДНК также нарушаются, что уже связано с изменением конформации гистоновых и негистоновых белков.

Повреждение структур мембран заключается в изменении состава липидных и белковых её составляющих. Изменение соотношения и состава высших жирных кислот в мембране, приводит к изменению текучести мембран и ведёт к нарушению поддержания осмотической активности, мембранного потенциала, работы мембранных белков – рецепторов (в связи с чем изменяется чувствительность клетки к различным гормонам, в том числе и ангиотензину II), а в цитоплазме – к отсутствию должного уровня принципа компартментации [4, с. 428].

Наличие большого количества, разрушенных в ходе окислительного стресса, мембранных структур, ведёт к высвобождению их содержимого, что является хемотаксическим аттрактантом для многих клеток лейкоцитарного ряда. Активируясь в очаге поражения, клетки начинают секретировать множество локальных факторов, воздействующих на окружающие ткани (гистамин, серотонин, тромбоксан A₂), а также цитокины. Некоторые цитокины, воздействуя на клетки фибробластического ряда, вызывают активацию секреции межклеточного вещества (в том числе коллагена), образуя склеротические изменения стенки сосудов [2, с. 170]. Помимо этого эндотелиальная дисфункция ведёт к попаданию липопротеинов низкой плотности в средний слой сосуда и способствует образованию атеросклеротических бляшек (наличие пенистых клеток и капсулы из соединительной ткани, синтезированной мигрировавшими в интиму гладкими миоцитами среднего слоя).

В заключение надо сказать, что воздействие окислительного стресса нельзя строго обособить, его роль в патогенезе различных заболеваний генерализована, и его последствия имеют многосторонние эффекты (патологии сосудов, почек и сердца). Основной причиной его возникновения является артериальная гипертензия, имеющая много механизмов, сопряжённых с образованием активных форм кислорода. Если у человека поставлен этот диагноз, то оптимальное лечение заключается в приёме блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинконвертирующего фактора, нежели адреноблокаторов. Также к причинам можно отнести нарушение антиоксидантной защиты организма, связанное с гиповитаминозами C и E, а также отсутствие в рационе растительной пищи, богатой таннинами, хелатирующими соединениями и прочими лигандами [6, с. 360]. Перспективой исследований этой области является поиск способов лечения хронических воспалительных процессов путём контроля прооксидант-антиоксидантной системы и предотвращение возникновения окислительного стресса.

Список литературы:

1. Алипов, Н. Н. Основы медицинской физиологии / Н.Н. Алипов. – М.: Практика, 2016. – 496с.
2. Афанасьев, Ю. И. Гистология, цитология и эмбриология / Н. А. Юрина, Е. Ф. Котовский. – М.: Медицина, 2002. – 744с.
3. Вишневский, А. Г. Андреев, Е. М., Тимонин, С. А. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России / А.Г. Вишневский, Е. М. Андреев, С.А. Тимонин // Демографическое обозрение. – 2016. –  №1 (3). – С. 6-34.
4. Северин, Е.С. Биохимия/ Е.С. Северин [и д.р.] – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.– 784с.
5. Список лауреатов Нобелевской премии по физиологии или медицине // Википедия. [2004—2017]. Дата обновления: 27.02.2017. URL: http://ru.wikipedia.org/?oldid=83956726 (дата обращения: 27.02.2017).
6. González, J. Valls N. Essential hypertension and oxidative stress: New insights / J. González, N. Valls // World Journal of Cardiology. – 2014. – №6 (6). – P. 353-366.
7. Kalyanaraman, B. Teaching the basics of redox biology to medical and graduate students: Oxidants, antioxidants and disease mechanisms / B. Kalyanaraman // Redox Biology. – 2013. – №1. – P. 244–257.
8. Mikhed, Y. Daiber, A. Mitochondrial Oxidative Stress, Mitochondrial DNA Damage and Their Role in Age-Related Vascular Dysfunction / Y. Mikhed, A. Daiber // Int J Mol Sci. – 2015. – P. 15918–15953.