ПРИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Прионные заболевания – это особый вид тяжелых нейродегенеративных болезней человека и животных. Они вызваны конформационным изменением клеточного белка приона (PrP^C) в альтернативную форму, называемую PrP^Sc, который затем катализирует дальнейший неправильный фолдинг из PrP^C.

PrP^Sc являются устойчивыми к кипячению, охлаждению, формалину, хаотропным солям, радиации и ультрафиолетовому облучению. Прионы имеют точно такую же аминокислотную последовательность, как и нормальные (непатогенные) белки, в результате чего они не распознаются лимфоцитами, и не вырабатываются антитела против них, что приводит к возникновению множества смертельных заболеваний.

Еще в XVIII веке были известны болезни, причина которых прионы. Но вызывающий их агент был неизвестен. В то время производство шерсти и разведение баранов составляли основу британской экономики. Большой спрос требовал более высоких урожаев, что привело к селекционным скрещиваниям, что позволяло получать значительные количества мяса и шерсти. Однако, овцеводство явилось причиной появления новой смертоносной инфекционной болезни, известной как скрепи, которая оказалась смертельной для овец, но безвредной для человека. До 1959 года ученые не видели ничего общего между скрепи овец и куру у людей. Вымирание коренных народов Новой Гвинеи от куру подтолкнуло химиков, биологов и антропологов к изучению этого нового заболевания. В последствие ученые увидели связь между куру и скрепи овец, а так же болезнью Крейтцфельда-Якоба и фатальной семейной бессонницей. Дальнейшие исследования привели к шокирующей гипотезе, которую выдвинул Стенли Прузинер после десяти лет работы по заражению животных. В 1982 году он опубликовал свой труд, в котором, опираясь на результаты экспериментов, заявил, что прионы не имеют своего генотипа. В их составе нет нуклеиновых кислот, а только аминокислоты, последовательность которых так же была им выявлена. Эта гипотеза поставила под угрозу центральную догму молекулярной биологии, и долгое время отвергалась. Далее были получены антитела к прион-белку, что позволило определить его нахождение в клеточной мембране.

Было признано, что прионные болезни могут возникнуть тремя различными способами:

• приобретенные
• наследственные
• спорадические (спонтанный механизм перехода)

Последний встречается наиболее редко из-за высокого энергетического барьера.

Ген PRNP локализован в 20-й хромосоме и кодирует нормальный белок PrP (prion protein). Было найдено около 30 различных мутаций этого гена, которые имеют место быть при всех прионных заболеваниях. Все мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Основным способом передачи заболевания считается поедание зараженной пищи. Прионы могут находиться в останках мертвых животных, различных жидкостях организма (моча, слюна), могут задерживаться в почве из-за связывания с различными минералами, глиной.

В любом случае, процесс развития прионного заболевания связан с процессом агрегации, так как для стабилизации белка PrP^Sc необходим его олигомер или полимер, который выступает интермедиатом прионного превращения. При взаимодействии патогенного белка с непатогенным, происходит изменение конформации последнего. Образуется димер PrP^Sc-PrP^C, который затем превращается в PrP^Sc-PrP^Sc. Далее происходит либо диссоциация данного димера на 2 патогенные формы, а затем агрегация с ядром, либо образование ядра, к которому будут агрегироваться последующие поколения патогенных прионных белков. По одной из версий, мультимер (ядро) PrP^Sc имеет форму фибриллы, к концам которой агрегируются другие PrP^Sc белки; по иной версии эти олигомерные комплексы имеют форму близкую к мицелле, неструктурированную, служащую для образования патогенных белков в качестве матрицы в момент присоединения PrP^C белка к комплексу.

Конформационное самораспространение может играть центральную роль в развитии таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Прионные заболевания поражают не только человека. Они также найдены среди коммерчески важных видов животных. К ним относятся, как упоминалось выше, скрепи овец, а так же хроническая изнуряющая болезнь оленя, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота.

Диагностика прионных заболеваний не разработана. Проводят МРТ, ЭЭГ, но это не имеет высокой диагностической значимости, поскольку сходные результаты бывают и при других патологиях головного мозга. Возможна идентификация прионов методом иммуно-блоттинга в периферических лимфоцитах.

Поскольку существует гематоэнцефалический барьер, потенциальные лекарства должны либо быть способными проходить через него, либо вводиться внутрижелудочковым или интратекальным способом.

Ранними попытками лечения прионных заболеваний было использование полианионов: полиоксометаллата HPA-23 и сульфатированных гликанов десктрансульфата 500 и пентозаполисульфата. Несмотря на то, что у пациентов от использования этих препаратов не было очевидного улучшения в клинической картине заболевания, многие из них прожили дольше, чем ожидалось.

Так как изначально считалось, что инфекционный агент прионных заболеваний – вирус, эффективность использования различных полианионов была неспецифична. После понимания концепции приона разработка лекарств стала более рациональной. Например, конго красный связывается с прионом и, как было обнаружено, ингибирует его репликацию в культуре клеток. При проведении испытания на хомяках было зарегистрировано небольшое увеличение выживаемости.

В настоящее время существует подход, основанный на вариациях белка PrP. При замене некоторых аминокислот в гене PRNP, белок PrP^C не может переходит в PrP^Sc. Были разработаны векторы на основе лентивируса для введения данной мутации в PRNP ген мыши. Синтезированные белки PrP^C были не способны переходить в патологическую форму и ингибировали образование PrP^Sc. Таким образом, введение в геном животного таких генов приводило к существенному снижению уровня PrP^Sc и, как следствие, увеличению выживаемости.

Тем не менее, на сегодняшний день прионные заболевания остаются неизлечимыми, неизбежно приводящими к смерти человека. Ведутся исследования в области разработки лекарства и, возможно, в ближайшем будущем ситуация изменится. Единственным способом защиты на данный момент является профилактика, которая заключается в физической и химической обработке многоразового медицинского инструментария, сжигании одноразового наряду с образцами исследуемого материала. Вводится ограничение на использование лекарственных препаратов животного происхождения (например, гормоны гипофиза).

Список литературы:

1. Giles K., Olson S. H.Developing Therapeutics for PrP Prion Diseases // Сold Spring Harbor Perspectives in Medicine.-2017.Vol.7. № 1.
2. Hofmann J., Vorberg I., Life cycle of cytosolic prions // Prion. – 2013. Vol. 7. № 5. – P. 369-377
3. Priola S. A., Chesebro B., Caughey B. A View from the Top -Prion Diseases from 10,000 Feet // Science. – 2003. Vol. 300. № 5621. – P. 917-919.
4. Schwab J. History, Discovery, and Impact of Prion Diseases // Bioterrorism & Emerging Infectious Diseases. 2010
5. Will R. G.,IronsideJ. W.Sporadic and Infectious Human Prion Diseases // Сold Spring Harbor Perspectives in Medicine.-2017.Vol.7. № 1.