РАЗРАБОТКА МЕМБРАННЫХ ЭКСПЛАНТОДРЕНАЖЕЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕФРАКТЕРНОЙ ГЛАУКОМЫ

АННОТАЦИЯ

В работе обоснованы достоинства использования мембранных эксплантодренажей как перспективного метода лечения рефрактерных форм глаукомы. Разработана технология их производства. Обоснована физико-химическая природа и произведен выбор перспективных полимерных материалов для производства композитного мембранного эксплантодренажа, определены его геометрические характеристики, на основании данных о физиологическом функционале рассчитана пористая структура каждого компонента композитного изделия. Разработана функционально-технологическая схема производства. Определены оптимальные технологические параметры каждого из этапов производства. Рассчитано и выбрано основное и вспомогательное оборудование, приборы автоматического контроля и регулирования. Определены энергетические и материальные затраты. Рассчитаны экономические показатели себестоимости и конкурентоспособности продукции.

Ключевые слова: рефрактерная глаукома; дренажи; мембранный эксплантодренаж; нанотехнологии; полимерные пористые мембраны; производство; биоразлагаемый полимер; трековая мембрана; наноинженерия.

Одними из актуальных проблем в медицинской отрасли являются слабовидение и слепота, вызванные глаукомой. Это заболевание, сопровождающееся частым повышением внутриглазного давления (ВГД), до 60-70мм.рт.ст. (нормальным считается 15-21мм.рт.ст.), вызванное нарушением оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ) и приводящее к необратимому распаду зрительных функций [1].

Значительную долю глауком составляют её неизлечимые клинические формы – «рефрактерная» глаукома (РГ) (от франц. refractaire – невосприимчивый, неподчиняющийся). Особенность заключается в устойчивости, резистентности к различным традиционным типам операционного лечения.

Основное предпочтение для лечения рефрактерной глаукомы отдаётся дренажной хирургии, обеспечивающей улучшение оттока ВГЖ по естественным путям. Количество различных видов дренажей (непосредственно дренажи, клапаны, шунты) и их модификаций многочисленны и разнообразны [2]. Однако, несмотря на своё активное применение, в большинстве случаев не позволяют добиться стойкого гипотензивного эффекта и приводят к ряду осложнений.

Введение дренажа в живой организм – это сложная хирургическая операция. Как и любое другое хирургическое вмешательство, оно сопровождается нарушением целостности (повреждением) живой ткани и вызывает различные (местные и общие) изменения, запуская ряд адаптивных и восстановительных реакций, которые должны быть сведены к минимуму. Дренаж, являясь инородным телом в человеческом глазу, главным образом воздействует на все процессы. Ведущим направлением в дренажной хирургии является поиск биологически совместимых материалов для производства эксплантодренажей из различных полимеров.

Перспективным является использование в качестве эксплантодренажа полимерных пористых мембран, препятствующих срастанию поверхностного и глубокого склеральных лоскутов и обеспечивающих отток ВГЖ из передней камеры [3]. Целью работы является технология производства композитного мембранного эксплантодренажа, на основе биорезорбируемого полимера – полилактида (для уменьшения эффекта отторжения) и небиорезорбируемого – полиэтилентерефталата (ПЭТФ).

Разработка мембранного эксплантодренажа

1Требования, геометрические характеристики

Сформулированы основные требования: биосовместимость с тканями глаза; безвредность (нетоксичность, неканцерогенность, отсутствие раздражающих и воспалительных действий и др.); длительная устойчивость к биодеградации; гидрофильность; высокая эластичность и прочность.

Критерии, позволяющие оценивать дренажные свойства – нормативные гидродинамические показатели. Дренаж должен стремиться к обеспечению стабильного внутриглазного давления (офтальмотонуса), которое составляет 10,48 - 21 мм рт.ст. при скорости отведения жидкости 1,1-4 мм³/мин [1].

Типичный состав ВГЖ: Na-348,0 мг/100 мл, K-20,9 мг/100 мл, P-3,17 мг/100 мл, Ca-6,6-7,8 мг/100 мл, белки (альбумины, глобулины)-10-20 мг/100 мл, а также PO₄^3-, SO₄^2-, CI^-, CO₃^2-, гиалуроновая, молочная, аскорбиновая кислота и др. [4].

Ранее были описаны эксплантодренажи различных размеров и форм на основе полиэтилентерефталатной (ПЭТФ) трековой мембраны – 1×2 мм, толщина – 10 мкм [5]; «Глаутекс» – 2.5×5.5×0.15 мм, толщина - 30 – 50 мкм [6], исходя из чего, были выбраны следующие геометрические характеристики: прямоугольная пластина длиной 5 мм, шириной 3 мм (с учётом наложения швов на эксплантодренаж по 1 мм по периметру в процессе имплантации) и толщиной 60 мкм. Данная форма обосновывается надёжной фиксацией и предотвращает возможность дислокации дренажа в область передней камеры или под конъюнктиву.

Непрерывное образование ВГЖ, продуцируемое цилиарным (ресничным) телом, приводит к возрастанию давления до 21-22 мм.рт.ст. Оно проходит через дренажную систему в эписклеральные вены, давление в которых 8-11 мм.рт.ст.  Поэтому движущая сила процесса отведения жидкости рассматривается как разница между ними и рассчитывается по формуле:

∆P = P₂ – P₁,          

где P₁ – эписклеральное венозное давление (ЭВД) ( 8 -11 мм.рт.ст).

 P₂ – внутриглазное давление (10,48 - 21 мм рт.ст.)

Максимальный размер пор, был рассчитан по уравнению Лапласа:

ΔP =  и составил 0,071 мкм.

В процессе функционирования мембрана набухает (т.е. изменяет пористую структуру), изменяется диаметр пор. Кроме того, отводимые белки имеют физико-химическое сродство с материалом мембраны, поэтому во времени происходит уменьшение размера её пор (кольматация). Поэтому размер пор составит 0,1 мкм (100 нм).

Ламинарное течение жидкости через мембрану с цилиндрическими порами описывается уравнением Хагена-Пуазейля, по которому было рассчитано число пор в мембране: n = 7,1∙10⁸.

2 Полимеры для мембранного эксплантодренажа

Предполагается, что мембрана будет изготовлена на основе небиорезорбируемого – ПЭТФ, покрытого полилактидом (ПЛА) для уменьшения эффекта отторжения.

В процессе разложения ПЛА образуется молочная кислота, которая является естественным продуктом обмена веществ. Из-за отсутствия в ПЛА пептидных цепей, его действие не вызывает аллергических реакций.

ПЭТФ - полимер класса сложных полиэфиров, содержащий радикалы этиленгликоля и терефталевой кислоты. Характеризуется хорошей гидрофильностью за счёт содержания карбоксильной группы, а также стойкостью к биодеградации.

3 Производство эксплантодренажа

Должна быть разработана система промышленного производства эксплантодренажей (рис.2), мощностью 100 м²/год, что обуславливает потребности России (по данным ВОЗ, в России, количество  больных глаукомой колеблется от 750 тыс. до 1,3 млн., а к 2020 году, во всём мире достигнет до 1,2 млрд. человек).

Рисунок 1. Блок-схема производства

Создание трековой мембраны. Технология производства [7] трековых мембран реализуется в Лаборатории ядерных реакций им. Г.Н. Флерова ОИЯИ (рис.3). Полимерная пленка из полиэтилентерефталата проходит три основных стадии обработки – облучение пучком ускоренных ионов, обработку ультрафиолетовым излучением и химическое травление. Эти стадии характеризуются разными скоростями и поэтому разнесены в пространстве и времени.

Первая стадия. Пленка в виде рулона поступает на участок облучения частицами ионов ксенона (Xe). Данная частица оказывает сильное разрушение в треке (с учётом того, что средняя энергия ионизации одного атома равна примерно 30–35 эВ). Бомбардировка пленки ускоренными ионами осуществляется в вакуумной камере, снабженной лентопротяжным механизмом. В процессе облучения пленка транспортируется с постоянной скоростью (60 м/ч), которая задается исходя из установленного тока пучка и требуемой плотности пор (100 нм) в будущей мембране. Пучок ускоренных ионов сканируют по вертикали и горизонтали, добиваясь равномерного распределения по площади мишени.

Рисунок 2. Технологическая схема производства трековых мембран из ПЭТФ пленки

Вторая стадия – сенсибилизация облученной ионами Xe пленки ультрафиолетовым излучением. Длина волны – 285 – 320 нм; время обработки УФ – 60 – 90 мин.

Третья стадия – химическое травление. На данной стадии происходит формирование пористой структуры. Так как необходимы поры маленького размера – 100 нм, то концентрация раствора щёлочи и t° должны быть небольшими – 1 моль/л и 70°С соответственно. Травление осуществляется в водном растворе гидроксида щелочного металла – NaOH. Химическая реакция, отвечающая за удаление материала из треков и формирование тем самым пористой структуры в полиэтилентерефталатной (ПЭТФ) пленке, представляет собой последовательность разрывов сложноэфирных связей:

~O-CH₂-CH₂-O-CO-C₆H₄-CO~ + OH^-  → ~O-CH₂-CH₂-OH + -O-CO-C₆ H₄-CO~

Продукты травления – молекулы этиленгликоля и терефталат-иона. На поверхности полимера образуются гидроксильные и карбоксильные группы; последние определяют отрицательный электрический заряд поверхности ПЭТФ трековых мембран.

Контроль качества – проверка размера и плотности пор – осуществляют при помощи растровой электронной микроскопии [7].

Нанесение раствора полимера. Раствор полилактида в хлороформе под вытяжкой наносится поливом на ПЭТФ подложку и при помощи ракеля выравнивается по всей площади мембраны, с последующим испарением растворителя. Нанесение ПЛА производится с двух сторон, на верхнюю и нижнюю поверхность плёнки по 20 мкм с каждой стороны.

Промывка является одной из основных стадий производства. Исходной водой для промывки является – водопроводная (таблица 1), подлежащая мембранным методам очистки в соответствии с требованиями по физико-химическим показателям и микробиологической чистоте ФС.2.2.0020.15 «Вода очищенная» (таблица 2).

Таблица 1.

Свойства и состав водопроводной воды

Таблица 2.

ФС.2.2.0020.15 Вода очищенная

После нанесения раствора полимера на мембрану, содержащую в своём составе остатки растворителя (хлороформа), необходимо осуществить промывку 100 л очищенной воды.

Сушка и стерилизация. Сушка проводится в сушильном шкафу при температуре 30 °С в течение 24 часов. Стерилизация – в низкотемпературной плазме. В вакуумной камере, содержащей пары перекиси водорода, создается биоцидная плазменная среда.

Нарезка и упаковка. При площади рулона S_рул= 0,3 мм² (длина – 1 м. ширина – 0,3 м) и площади поверхности одной готового эксплантодренажа, S_м= 15 мм² общее количество мембран составит 20 000 шт. Годовое количество эксплантодренажей составит 50 000 шт, с учетом того, что из них – 10% брака, плюс, большое количество нарезок и прочего.

Упаковка должна обеспечивать максимальную защиту, быть герметичной. Для эксплантодренажа используется пластиковый контейнер с физраствором 0,9 NaCl.

4 Аппаратурно-технологическая схема

На рисунках 4 и 5 изображена аппаратурно-технологическая схема производства мембранных эксплантодренажей.

Рисунок 3. Аппаратурно-технологическая схема производства трековых мембран

Рисунок 4. Аппаратурно-технологическая схема производства эксплантодренажей

5 Технико-экономический анализ

На основании предложенной разработки, был произведён технико-экономический расчёт.

Затраты на оборудование (куда вошли насосы, трубопроводы, запорно-регулирующая арматура, приборы контроля и регулирования) составили 4 565 400 рублей.

Материальные затраты и электроэнергия

Расчёт затрат на материалы производится, исходя из их годовой потребности.

В материальные затраты входят: водопроводная вода, сырьё (ПЛА, ионообменные смолы, уголь активированный) и реагенты. Общая стоимость на материальные и энергетические затраты составила 1 266 000 рублей в год.

Таблица 3.

Расчёт себестоимости продукта

С учетом годовой производительности 100 м²/год мембранного полотна, стоимость одного эксплантодренажа составляет порядка 631 руб.

Предполагаемая (из учета конкурентоспособности) стоимость выпускаемой продукции на рынке – 3 000 руб. за штуку.

Вывод

Разработан способ производства мембранных эксплантодренажей для лечения рефрактерной глаукомы. Выбраны и рассчитаны его характеристики. Подобраны необходимые полимеры. Разработка представляет собой композитную мембрану - трековая полиэтилентерефталатная подложка, покрытая биоразлагаемым полимером - полилактидом. За счёт композита двух полимеров (полилактида и ПЭТФ), обладающих комплексом необходимых характеристик, возможно сочетание их положительных свойств: биосовместимость, длительная устойчивость к деградации, гидрофильность и прочее. Представленная технология обуславливается меньшей травматичностью и более стойким гипотензивным эффектом.

Разработана технологическая схема производства. Определены энергетические и материальные затраты, выбрано оптимальное оборудование, приборы автоматического контроля и регулирования и произведены технологические расчеты.

На основании рассчитанных показателей, можно говорить о том, что проект обладает экономической эффективностью и конкурентоспособностью, поскольку цена на аналоги составляет порядка 6 000 руб. Срок окупаемости капитальных вложений в производство составляет 1 год.

Список литературы:

1. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995. – С.257.
2. Першин К.Б., Лих И.А., Пашинова Н.Ф., Цыганков А.Ю., Кашников В.В. Новые возможности дренажной хирургии рефрактерной глаукомы // Национальный журнал глаукома. – 2016. – Т.15, №4. – С.82 – 94.
3. Еричев В.П., Егоров Е.А. Национальное руководство по глаукоме  // Клиника глаукомы. 2016. – Т.2., С.130-140.
4. Вит В.В. Строение зрительной системы человека. Строение глазного яблока: учебно – методическое пособие / Одесса: Астропринт, 2003. – С.153-356.
5. Рязанцева Т.В., Кравец Л.И. Экспериментальное исследование полиэтилентрефталатных трековых мембран с наноструктурированной поверхностью в качестве эксплантодренажа. // Известия Томского политехнического университета. – 2012. – Т. 320. № 2. – C. 120 – 125.
6. Бикбов М.М., Хуснитдинов И.И. Анализ эффективности фистулизирующих операций с дренажом Глаутекс // РМЖ. Клиническая офтальмология. – 2017 - №2. – С.82 – 85.
7. Апель П.Ю., Дмитриев С.Н. Трековые мембраны // Мембраны и мембранная технология под ред. А.В. Ярославцева. С.126 – 168.