СВЯЗЬ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

ASSOCIATION OF SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS OF THE ANGIOTENSINOGEN GENE WITH DISEASES IN THE ELDERLY

Ksenia Barankova

6th year student, Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Arkhangelsk

Olga Zhuravleva

6th year student, Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Arkhangelsk

Lyubov Konovalova

6th year student, Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Arkhangelsk

Alexandra Panteleeva

6th year student, Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Arkhangelsk

Aleksandr Toropov

6th year student, Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Arkhangelsk

Irina Shabalina

scientific supervisor, candidate of biological sciences, associate professor, Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Arkhangelsk

Natalya Bebyakova

scientific supervisor, doctor of biological sciences, professor Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Arkhangelsk

АННОТАЦИЯ

Повышение продолжительности жизни коррелирует с ростом заболеваемости, в частности, среди пожилых. Важность изучения генетических факторов, влияющих на развитие хронических болезней, возрастает. Цель: установить ассоциации полиморфизмов rs699 и rs4762 гена ангиотензиногена с заболеваниями у людей пожилого возраста. По результатам обзора научных публикаций, анализа частоты аллелей и генотипов, оценки их ассоциации с патологиями выявлено, что полиморфизм rs699 у пожилых людей является фактором риска развития артериальной гипертензии, COVID-19 и рака мочевого пузыря, но снижает риск развития туберкулеза. rs4762, в свою очередь, является фактором риска для внутримозговых кровоизлияний, но проявляет свойства защитного маркера при ИБС. Данные полиморфизмы требуют дальнейшего изучения и могут быть перспективны для использования в лабораторной практике.

ABSTRACT

Increasing life expectancy correlates with increasing morbidity, particularly among the elderly. The importance of studying genetic factors influencing the development of chronic diseases is increasing. Objective: to establish associations of polymorphisms rs699 and rs4762 of the angiotensinogen gene with diseases in elderly people. Based on the results of a review of scientific publications, analysis of the frequency of alleles and genotypes, and assessment of their association with pathologies, it was revealed that the rs699 polymorphism in older people is a risk factor for the development of arterial hypertension, COVID-19 and bladder cancer, but reduces the risk of developing tuberculosis, rs4762, with its in turn, is a risk factor for intracerebral hemorrhages, but exhibits the properties of a protective marker in ischemic heart disease. These polymorphisms require further study and may be promising for use in laboratory practice.

Ключевые слова: ренин-ангиотензин-альдостероновая система; артериальное давление; ген ангиотензиногена; ген AGT; однонуклеотидный полиморфизм; полиморфизмы; rs699; rs4762; пожилой возраст: артериальная гипертензия; ишемическая болезнь сердца; COVID-19.

Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system; blood pressure; angiotensinogen gene; AGT gene; single nucleotide polymorphism; polymorphisms; rs699; rs4762; old age: arterial hypertension; ischemic heart disease; COVID-19.

Введение. Продолжительность жизни в мире постепенно увеличивается, благодаря улучшению бытовых, трудовых и социальных условий, развитию медицины, увеличению грамотности населения, сокращению тяжелого физического труда, улучшению качества питания и другим немаловажным причинам. Помимо продолжительности жизни увеличивается численность населения, вместе с ней и количество людей пожилого возраста (старше 60 лет по возрастной классификации ВОЗ), а также наблюдается рост сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, когнитивных нарушений, метаболических, например, сахарного диабета, расстройств зрения, слуха и других патологий.

Большую роль во многих заболеваниях играет повышенное давление и спазм сосудов. Последствия высокого АД опасны для всего организма в целом, могут возникать нарушения зрения, заболевания почек, метаболические расстройства, инфаркты, инсульты и другие опасные состояния. Одним из ключевых факторов, оказывающих влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

РААС – гомеостатическая эндокринная система, являющаяся регулятором водного и электролитного баланса, системного сосудистого сопротивления, играющая важную роль в регуляции артериального давления (АД).

При снижении АД и объёмного кровотока в почечных артериях клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) нефронов выделяют ренин. В крови ренин активирует ангиотензиноген, превращая его в ангиотензин-1. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ангиотензин-1 превращается в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин-2. Ангиотензин-2 вызывает сужение сосудов, стимулирует работу сердца, усиливает секрецию альдостерона надпочечниками, возбуждает центр жажды. Альдостерон в свою очередь увеличивает реабсорбцию натрия и воды в почечных нефронах, в результате чего АД повышается.

Ген ангиотензиногена (AGT) имеет длину 12068 п.н. и расположен на длинном плече 1-ой хромосомы в локусе 1q42.2, в структуру гена входит 6 экзонов. Белок, кодируемый этим геном, преангиотензиноген или предшественник ангиотензиногена, экспрессируется в печени и расщепляется ферментом ренином в ответ на снижение кровяного давления. Полученный продукт, ангиотензин I, затем расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) с образованием физиологически активного фермента ангиотензина II. Белок участвует в поддержании кровяного давления, жидкостного и электролитного гомеостаза организма, а также в патогенезе эссенциальной гипертензии и преэклампсии. Мутации в этом гене связаны с предрасположенностью к эссенциальной гипертензии и могут вызывать дисгенезию почечных канальцев, серьезное нарушение развития почечных канальцев. Дефекты в этом гене также были связаны с несемейной структурной фибрилляцией предсердий и воспалительными заболеваниями кишечника. [1]

SNP rs699 представляет собой замену T на C в экзоне 2, приводящую к функциональному обмену метионина (M) на треонин (T) в кодоне 268 (M268T). Ранее rs699 был расположен рядом с аминокислотой 235, и поэтому SNP также обозначался как M235T. Данный полиморфизм связан с более высокими уровнями AGT в плазме и более высоким кровяным давлением.

SNP rs4762 представляет собой замену C на T в экзоне 2 AGT с последующим функциональным обменом треонина (T) на метионин (M) в кодоне 207 (T207M или T174M). Этот полиморфизм не был связан с более высокими уровнями AGT в плазме крови. [2]

Целью нашей работы было установить ассоциации полиморфизмов rs699 и rs4762 гена ангиотензиногена (AGT) с заболеваниями у людей пожилого возраста.

Материалы и методы. Данное исследование представляет собой систематический обзор данных, опубликованных в интернет-ресурсах: Pubmed, Cyberleninka, Elibrary за последние тринадцать лет. Поиск литературы в базах данных осуществлялся по ключевым словам: «rs699», «rs4762», «M235T» и «T174M», в результате чего было найдено 3124 научные работы, из них 2144 в российских и 980 в зарубежных базах данных. Исходя из цели нами были определены критерии включения: возраст исследуемых старше 60 лет, наличие заболеваний в анамнезе (сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, геморрагический/ишемический инсульт, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца, болезнь Паркинсона), приведены частоты аллелей и генотипов генетических полиморфизмов гена AGT (rs699 и rs4762), язык написания статьи русский или английский и наличие полных текстов в свободном доступе в сети Интернет. Критериями исключения являлись: возраст исследуемых младше 60 лет, отсутствие заболеваний в анамнезе, недостаточность в источниках таких данных, как частота аллелей, возраст и публикация статьи ранее 2011 года. Таким образом, после сортировки и анализа оставшихся литературных источников, было отобрано 14 статей на русском и английском языках.

Информация о самих генетических полиморфизмах rs699 и rs4762 и их особенностях была нами получена при использовании генетической базы SNP (Single Nucleotide Polymorphis). Описание структуры и функционирования гена ангиотензиногена (AGT) было проведено при помощи генетической базы Gene, представленной в открытом доступе.

Данные, полученные в ходе анализа, представлены в таблице 1 и таблице 2, для структурирования и обобщения данных нами были указаны следующие критерии: название, страна проведения исследования, состав группы исследуемых, средний возраст, количество людей в группах и их пол, частоты аллелей и генотипов, наличие ассоциации с заболеванием и источник используемой литературы.

Таблица 1.

Распределение частот аллелей и их ассоциаций для полиморфизма rs699

Таблица 2.

Распределение частот аллелей и их ассоциаций для полиморфизма rs4762