Спинальная мышечная атрофия

АННОТАЦИЯ

Спинальная мышечная атрофия относится к числу самых частых причин младенческих смертей. В данной статье представлены механизмы развития данного заболевания, сведения о правильных современных методах диагностики и новостях в сфере разработки эффективных способов лечения.

ABSTRACT

Spinal muscular atrophy is one of the most common causes of infant deaths. This article presents the mechanisms of the development of this disease, information about the correct modern methods of diagnosis and news in the field of developing effective treatment methods.

Ключевые слова: генетика, спинальная мышечная атрофия, SMN1, SMN2, нейрон, Зонгелсма.

Keywords: genetics, spinal muscular atrophy, SMB1, SMB2, neuron, Zongelsma.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) – одно из наиболее часто встречающихся генетических заболеваний опорно-двигательной системы, связанных с нарушениями двигательных нейронов спинного мозга. Передается аутосомно-рецессивным путем и являются наиболее распространенной генетической причиной младенческой смертности как в Казахстане, так и по всему миру.

Этиология СМА. В основе всех форм заболевания лежат мутации генов, локализованных в области хромосомы 5q12.2-q13.3. Первый ген, подвергающийся мутации называется SMN – Survival Motor Neuron («ген выживаемости мотонейронов»). Он имеет две копии: центромерную - SMN1, содержащую 9 экзонов и теломерную - SMN2. Именно ген SMN1 подвергается делеции и вызывает нехватку SMN-белка. Делеция носит гомозиготный характер и чаще всего охватывает экзоны 7 и 8. Ген SMN2 так же может кодировать данный белок, но его количества недостаточно для функционирования нервной системы и он часто подвергается деградации из-за несовершенного строения. Отличие гена SMN2 от SMN1 заключается в том, что в 7 экзоне цитозин заменен на тимин, из-за чего белок становится нестабильным. Второй ген – NAIP (ген ингибитора нейронального апоптоза), состоит из 16 экзонов, длина примерно 55-60 тысяч п.н. Помимо этих генов в данном локусе располагаются так же другие: SERF1A (H4F5), GTF2H2. Их роль в развитии СМА не выявлена [3, C. 6].

В норме ген SMN способствует росту моторных нейронов и его продукт – белок SMN, является частью РНК-протеинового комплекса в ядре нервных клеток. Этот комплекс осуществляет синтез мяРНП - сплайсосомные малые ядерные рибонуклеопротеиды. Но его главная специфичная функция - участие в формировании нервно-мышечных соединений и аксональном транспорте мРНК [2, C. 1].

Как уже упоминалось ранее, делеция в гене SMN1 приводит к значительному уменьшению количества белка SMN. При этом отмечаются следующие изменения:

• Снижение скорости роста аксонов
• Уменьшение размера аксонов и их чрезмерное ветвление
• Формирование аномальных терминалей аксонов двигательных нейронов

Все это в совокупности приводит к прогрессирующей потере мотонейронов в передних рогах спинного мозга и истощению передних корешков спинномозговых нервов.

Симптомы и признаки СМА.  В зависимости от периода проявления симптомов, тяжести болезни и мутаций в генах SMN выделяют 5 клинических форм.

1. СМА типа 0 – характеризуется манифестом болезни в пренатальном периоде. Проявляется в виде слабой подвижности плода на поздних сроках беременности. При рождении ребенок слабый с выраженной гипотонией. Дети могут иметь признаки лицевой диплегии и арефлексии. Часто встречаются пороки сердца и иногда артрогрипоз. На фоне нарушений нервной системы развивается дыхательная недостаточность, которая приводит к смерти в течение первых 6 месяцев. Причиной данной формы СМА является нарушение нейрогенеза из-за недостатка белка SMN [5].
2. СМА типа 1 (инфантильная спинальная мышечная атрофия/болезнь Верднига-Гофмана) – проявляется до 6 месяца. В 100 % случаев выявлены делеции 7 и 8 экзонов SMN1, и не отмечается увеличение числа копий SMN2 [6, C. 6]. Симптомы схожи с типом 0 – гипотония, гипорефлексия. Помимо этого, отмечаются фасцикуляции языка и выраженные затруднения при сосании, глотании и дыхании. Смерть так же наступает в результате дыхательной недостаточности чаще всего до конца первого года жизни [2, C. 76-77].
3. СМА типа 2 (промежуточная форма/болезнь Дубовица) – симптомы наблюдаются в течение первых 15 месяцев жизни. В 75 % случаев встречались делеции 7 и 8 экзонов гена SMN1 и увеличение числа копий гена SMN2. Остальные 25 % случаев - делеции 7 и 8 экзонов гена SMN1 (сходно с типом 1) [3, C. 6]. Дети умеют сидеть без поддержки, некоторые из них могут стоять, но не имеют способности ползать, стоять и  ходить самостоятельно. Отмечается нарушение рефлексов: сухожильных, глотательных и сосательных [2, C. 76-77].
4. СМА типа 3 (ювенильная форма/болезнь Кугельберга–Веландер) – имеет широкий диапазон возраста проявления – от 15 месяцев до 19 лет. Симптомы у каждого пациента различные. Некоторые утрачивают способность ходить и нуждаются во вспомогательных средствах передвижения. В дальнейшем это может привести к развитию сколиоза, ожирения или остеопороза. У других болезнь протекает в более легкой форме - пациенты могут продолжать ходить и жить продуктивной жизнью с незначительной мышечной слабостью [2, C. 76-77].
5. СМА типа 4 – дебютирует во взрослом возрасте – от 30 до 60 лет и сопровождается прогрессирующей слабостью и атрофией проксимальных отделов мышц [2, C. 76-77], [5].

Кафедрой детской неврологии с курсом медицинской генетики Казахского медицинского университета непрерывного образования и Международного казахско-турецкого университета им. Х.А. Яссави были проведены исследования 30 пациентов со СМА, проживающих в Южном Казахстане. Исследования показали наличие некоторого преобладания девочек (17:13) в распределении по гендерному признаку, по этническому признаку – преимущественно преобладанием лиц казахской национальности (53,3%) [7, C. 57]

Диагностика СМА. Отсутствие ранней диагностики является одной из самых актуальных проблем, связанных со спинальной мышечной атрофией на данный момент. В настоящее время, несмотря на достаточно широкий спектр диагностических возможностей, частота диагностических ошибок врачей и поздняя верификация симптомов заболевания остается высокой. Зачастую детям ошибочно ставится диагноз перинатальной энцефалопатии c синдромом двигательных нарушений, мышечной гипотонии, дисплазии тазобедренных суставов, мышечная дистрофия Дюшенна и т.п. Это происходит потому, что клинические проявления наследственных заболеваний нервной и мышечной систем на ранних стадиях очень похожи между собой. В Казахстане высокий процент ошибочного диагноза на амбулаторном уровне обусловлен низкой осведомленностью специалистов в вопросах клинической диагностики СМА и ограниченным доступом к генетическим исследованиям [7, C. 57].

Наиболее точным методом диагностики СМА являются неврологический осмотр врача и ДНК диагностика. Помимо того, используются нейрофизиологические (ЭМГ), биохимические, нейровизуализационные методы, но они не всегда могут дать результаты для точной постановки диагноза. В то время как генетическое тестирование, выявляет мутацию, являющуюся причиной заболевания, в 95% случаев. В семьях, в которых уже есть дети с генетически подтвержденной СМА, при дальнейшем планировании детей рекомендуется проводить пренатальную ДНК-диагностику с использованием амниотической жидкости, ворсин хориона или плаценты, крови из пуповинной вены [5].

Лечение СМА. По официальной статистике, предоставленной министерством здравоохранения РК, в Казахстане 104 ребенка состоят на учете с диагнозом «спинальная мышечная атрофия» по итогам 2020 года. В 2019 году таких детей было 119, годом ранее — 93. За последние три года (2018–2020) 24 ребенка с диагнозом СМА скончались. Составление статистики частоты рождения со СМА затрудняется тем, что большинство детей умирают в период внутриутробного развития или в грудном возрасте.

Раньше СМА считалась неизлечимой болезнью и лечение, в основном, было поддерживающее и симптоматическое. Но 23 декабря 2016 года в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов был зарегистрирован и одобрен первый препарат для лечения спинальной мышечной атрофии – «Спинраза» (Nusinersen). Механизм работы основан на введении антисмысловых олигонуклеотидов, которые увеличивают производство белка SMN из гена SMN2 [4].

Спинраза лишь останавливает отмирание нейронов спинного мозга при регулярном использовании. Поэтому для его использования важна ранняя диагностика и начало лечения.

Относительно новый препарат генной терапии «Золгенсма» (AVXS-101 или онасемноген абепарвовек) одобрен 24 мая 2019 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Является первым препаратом для генозаместительной терапии СМА у детей младше 2 лет. Механизм действия заключается в доставке синтетической функциональной копии гена SMN1 в клетки двигательных нейронов, используя адено-ассоциированный вирус-вектор 9 серотипа (scAAV9) [4]. «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» провел исследования об оценке безопасности и эффективности применения этого препарата для детей весом до 21 кг. По данным клинических исследований, у детей, получивших онасемноген абепарвовек, были отмечены быстрое развитие терапевтического эффекта, увеличение выживаемости и улучшение двигательной функции а также статистически значимое улучшение в достижении основных этапов двигательного развития (например, способность удерживать голову, способность сидеть без поддержки, у нескольких пациентов – стоять и ходить) по сравнению с естественным течением младенческой формы СМА [1, C. 30-31].

В марте 2022 года препарат «Золгенсма» был завезен в Казахстан для четверых детей в возрасте до двух лет. По данным 5 апреля 2022 года препарат успешно применили для троих пациентов, а введение препарата четвертому пациенту планировалось на 7 апреля 2022 года.  Приобретение и использование было осуществлено благодаря финансированию Фонда "Қазақстан халқына".

Разработка лекарств от СМА это долгий, трудоемкий процесс, требующий многочисленных клинических исследований. Это обуславливает очень высокую стоимость данных препаратов. Поэтому хочется отметить важность государственной помощи и финансирования для семей, столкнувшихся со спинальной мышечной атрофией.

Заключение. Таким образом мы выяснили, что СМА – нейромышечное заболевание, обусловленное мутациями в генах SMN1 и SMN2. Передается аутосомно-рецессивным путем. Болезнь, в первую очередь, затрагивает нейроны передних корешков спинного мозга и вызывает их деградацию из-за недостатка белка SMN (белок выживаемости мотонейрона).

Список литературы:

1. Артемьева С.Б., Папина Ю.О., Шидловская О.А. и др. Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России. Нервномышечные болезни 2022;12(1):29–38. DOI: 10.17650/2222‑8721‑2022‑12‑1‑29‑38.
2. В. П. Сокольник «К вопросу о патогенетических механизмах тяжелой формы спинальной мышечной атрофии» Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя» 2.08.2013 г.
3. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Проксимальная спинальная атрофия типов I-IV: особенности молекулярногенетической диагностики // Нервно-мышечные болезни. – 2013. - №3. – С. 6-10.
4. Семьи СМА [электронный ресурс]. – URL: https://f-sma.ru/
5. Справочник MSD Manual [электронный ресурс]. – URL: https://www.msdmanuals.com/
6. Камалиева Б.О., Боровикова А.В., Нагимтаева А.А., Шевцов А.Б., and Абильдинова Г.Ж. "ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ЧИСЛА КОПИИ В ГЕНАХ SMN1, SMN2, NAIP С ТЯЖЕСТЬЮ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ СО CПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИЕЙ" Вестник СурГУ. Медицина, no. 1 (23), 2015, pp. 5-8.
7. Мырзалиева Б.Д., Лепесова М.М., Абасова Г.Б., Асилбекова Г.Т., and Ильясова Г.Т. "КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОКСИМАЛЬНЫХ СПИНАЛЬНЫХ МЫШЕЧНЫХ АТРОФИЙ У ДЕТЕЙ В ЮЖНЫХ РЕГИОНАХ КАЗАХСТАНА" Вестник Казахского Национального медицинского университета, no. 2, 2019, pp. 54-58.
8. Шаймурзин М.Р. "Спинальные мышечные атрофии у детей: эпидемиология, фенотипические особенности и современные возможности ранней клинико-инструментальной диагностики" Международный неврологический журнал, no. 4 (106), 2019, pp. 73-80.