СИНДРОМ ПРАДЕРА – ВИЛЛИ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

PRADER–WILLI SYNDROME, CLINICAL PICTURE AND GENETIC ASPECTS

Natalia Narmatova

Student, Department of Therapy, Buryat State University,

Russia, Ulan-Ude

Rinchin Dagbatsyrenov

Student, Department of Therapy, Buryat State University,

Russia, Ulan-Ude

Elena Eremina

Scientific supervisor, Candidate of Medical Sciences, Buryat State University,

Russia, Ulan-Ude

АННОТАЦИЯ

В настоящее время одной из главных приоритетов в области здравоохранения является проблема наследственных заболеваний, которая занимает одно из ведущих мест в мире. С каждым годом увеличивается количество детей с различными врожденными пороками и аномалиями. Которые не только осложняют жизнь пациентам, но и плохо поддаются лечению. С увеличением возможностей диагностики (в т.ч увеличение количества методик и возможностей медико-генетического консультирования) происходит переоценка взглядов на данную проблему. Существует мнение о том, что каждая 60-я семья имеет измененный генотип при сохраненном фенотипе. Поэтому столь важным является настороженность врачей разных специальность, заключающаяся в тщательном сборе анамнеза, внимательном осмотре не только самого больного, но и его ближайших родственников.

ABSTRACT

Currently, one of the main priorities in the field of healthcare is the problem of hereditary diseases, which occupies one of the leading places in the world. Every year the number of children with various congenital malformations and anomalies increases. Which not only complicate the life of patients, but also respond poorly to treatment. With the increase in diagnostic capabilities (including an increase in the number of methods and possibilities of medical and genetic counseling), there is a reassessment of views on this problem. There is an opinion that every 60th family has an altered genotype with a preserved phenotype. Therefore, the alertness of doctors of different specialties is so important, which consists in carefully collecting anamnesis, careful examination not only of the patient himself, but also of his closest relatives.

Ключевые слова: Синдром Прадера – Вилли, дети, ожирение, генетические аспекты, клиническая картина.

Keywords: Prader–Willi syndrome, children, obesity, genetic aspects, clinical picture.

Введение

Синдром Прадера – Вилли впервые описали в 1956 г. педиатры и ученые из Швейцарии Андреа Прадер (A. Prader) и Генрих Вилли (H. Willi). Они выделили группу пациентов со схожими симптомами и описали найденную патологию как отдельное заболевание.

В 1992 г. был картирован ген SNRPN, ассоциированный с развитием заболевания. Второй ген, связанный с синдромом Прадера – Вилли, — NDN — был картирован в 1997 г. [1]

Генетические аспекты

Синдром Прадера-Вилли – это редкое мультисистемное генетическое заболевание, развивающееся в результате недостаточной экспрессии наследуемых отцовских генов длинного плеча 15-й хромосомы [2]

Около 75% случаев возникает вследствии делеции участка 15q11.2-q13 хромосомы 15, полученной от отца, в 24% - в виду дисомии единственной родительской (ДЕР) материнской аллели, дефекты импринтинга (ДИ) – в 1 %, менее 1% связан с транслокацией отцовской хромосомы. В критической области хромосомы 15 находится кластер генов, подверженных импринтингу. На сегодняшний день в данном кластере обнаружены гены, противоположно импринтированные на отцовском и материнском гомологах. Первая область, протяженностью 1-1,5 Mb, состоит из генов с отцовской экспрессией – MKRN3, NDN, MAGEL2, SNRPN-SNURF, PAR-SN, HBII-13, PAR-5, HBII-85, IPW, PAR-1, HBII-52. Вторая область состоит из генов с материнской экспрессией, включая ген UBE3A, и занимает 0,25-1 Mb. Третью область составляют неимпринтированные гены E6AB, GABRB3, GABRA5, GABRG3 и P. Вклад этих генов в развитие заболевания еще недостаточно изучен, однако предполагается, что кандидатным генов для СПВ является ген, ответственный за синтез малого ядерного рибонуклеопротеида (Small nuclear ribonucleoprotein associated polipeptid –SNRPN). Этот ген экспрессируется только на отцовской хромосоме 15, но метилирован и не экспрессируется на материнском гомологе, имеет протяженность 25kb и состоит из 10 экзонов. Продукт гена SNRPN является компонентом комплекса, осуществляющего спласинг (сплайсосомы). Неясно, ответственна ли потеря функции этого гена за все симптомы СПВ, так как этот синдром является клинически и фенотипически гетерогенным, и многие симптомы проявляются с разной степенью тяжести. [3]

Дубликаци 15q11-q1, унаследованная от матери, может выступать фактором риска развития шизофрении и ассоциированных психозов.

Риск рождения больного ребенка в семье, где уже есть один больной потомок, зависит от генетического механизма, который вызвал расстройства. Вероятность рождения больного ребенка составляет менее 1%, если у него наблюдается делеция гена или униотцовская дисомия, если же у ребенка мутация региона, для которого характерно явление импринтинга, то эта вероятность возрастает до 50%, в случае появления хромосомных транслокаций риск возникновения болезни у следующего ребенка составляет 25%. [2]

Распространенность данного синдрома в мире не зависит от расовой или половой принадлежности, в среднем составляет - 1 на 50.000, а рождаемость - 1 на 30.000. [4]

Клиническая картина

Первые признаки наличия синдрома Прадера-Вилли, можно заподозрить во время беременности. Как правило в антенатальный период характерно слабое шевеление плода, тазовое предлежание и многоводие. Дети с СПВ обычно рождаются доношенными с выраженной внутриутробной гипотрофией. [5]

Различают две фазы синдрома.

Сразу после рождения отмечается крайне тяжелую мышечную гипотонию, не могут громко кричать, испытывают трудности при вскармливании из-за проблем с сосанием, что приводит использованию зонда или пипетки. Вследствие крайне тяжелой мышечной гипотонии у них резко задерживается становление базовых статических и локомоторных функций: невозможность держать голову, сидеть, ползать и др. Физиологические рефлексы новорожденных крайне снижены или полностью отсутствуют. Отмечается наклонность к гипотермии. В данную фазу болезни других проявлений может и не быть. Эти данные служат поводом для диагностики перинатальной энцефалопатии, миопатии различного генеза или другого неврологического заболевания.

Вторая фаза болезни развивается через несколько недель, месяцев, иногда к концу первого года жизни. Гипотония уменьшается, развивается булимия: ребенок постоянно испытывает голод, в результате чего развивается алиментарное ожирение. Характерный внешний вид больного СПВ характеризуется: накоплением подкожно-жировой клетчатки в излишнем количестве на туловище и проксимальных отделах конечностей – бедрах, плечах. Кисти рук и стопы выглядят при этом диспропорционально маленькими. В данной фазе остро начинает обращать на себя внимание умственная отсталость: речь затруднена, словарный запас чрезвычайно скуп (до 10 слов), отставание навыков общей и мелкой моторики. [1, 6]

Характерен гипогонадизм. Зачастую у пациентов отмечается недостаточность секреции ФСГ и ЛГ, что приводит к задержке полового созревания и недоразвитию половых желез.

У девочек наблюдается гипоплазия больших, малых половых губ и клитора, у мальчиков – гипоплазия полового члена. [7, 8]

В дальнейшем характерно развитие сколиоза, отставание в росте, остеопороз, сахарный диабет, судороги. При лабораторных исследования, в биохимическом анализе крови отклонения в содержании липидов, белков, аминокислот или ферментов не выявляют. [1, 2]

Отличительной особенностью СПВ является дыхательная недостаточность, связанная со сном. Выделяют 2 формы апноэ: центральное и обструктивное. Причинами обструктивного апноэ во сне предположительно могут быть: ожирение, гипертрофия аденоидов и миндалин на фоне узких дыхательных путей, густая слюна, кифосколиоз. На фоне ночного апноэ наблюдается избыточный сон в дневное время, на которое необходимо обратить внимание так как он является первичным нарушением. Нельзя исключать варианта, что апноэ нарушающий ночной сон, вызывает тем самым сонливость в дневное время.[9]

Еще одним из тяжелых осложнением СПВ является искривление позвоночника и остеопороз, вследствие дефицита половых гормонов в сочетании с низкой физической активностью. Основным методом лечения является заместительная терапия.[10]. Немало важным аспектом данного синдрома являются психические нарушения и поведенческие проблемы. У 5-10% пациентов с СПВ отмечаются психические заболевания в виде психозов, ОКН, истеричность.

В нередких случаях необходима консультация врача онколога, в виду повышенного риска развития лейкемии у больных с СПВ. Исследования выявили снижение репарации ДНК (до 65% по сравнению с 97% у здорового ребенка) в лимфоцитах больных с данной патологией. [9]

Заключение

Своевременная диагностика и проведение рационального лечения значительно улучшает качества жизни и прогноз заболевания. Несмотря на отсутствие в настоящие время эффективных лекарственных препаратов, направленных на лечение данного заболевания, весь комплекс лечебных мероприятий направлен на снятие основных проявлений и осложнений. Таковыми является: решение проблем вскармливания в раннем возрасте, лечение мышечной гипотонии, коррекция гипогонадизма или гипопитуитаризма, мониторинг сколиоза и остеопороза, контроль и лечение ожирения, коррекция поведенческих расстройств. Пациенты с подтвержденным синдромом Прадера – Вилли нуждаются на протяжение всей жизни не только помочи врачей различной специализации, такие как клинические генетики, эндокринологи, неврологи (в т.ч сурдологи), психиатры, оториноларингологи, в виду своих клинических проявлений в разных возрастных группах, но и тщательному уходу со стороны законных опекунов.

Список литературы:

1. Казанцева Л.З., Новиков П.В., Семячкина А.Н. Синдром Прадера–Вилли у детей: новое в этиологии, патогенезе и лечении // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1999. № 4.С.40–44.
2. Ярыгина С.В., Сергеев Ю.С., Шабалов Н.П. Актуальность и возможности ранней диагностики синдрома Прадера–Вилли // Педиатрия. 2006. № 6. С.117–120.
3. С.А. Назаренко, Е.А.Саженова. Однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга/ Под ред. В.П. Пузырева. 2004. С.24
4. Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M. Recommendations for the Diagnosis and Management of Prader-Willi Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2008;93(11):4183-4197. doi: 10.1210/jc.2008-0649.
5. Whittington J. Relationship between clinical and genetic diagnosis of Prader-Willi syndrome. Journal of Medical Genetics 2002;39(12):926-932. doi: 10.1136/jmg.39.12.926.
6. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. «Практика» 1996. С.228.
7. Eiholzer U, Stutz K, Weinmann C, Torresani T, Molinari L, Prader A. Low insulin, IGF-I and IGFBP-3 levels in children with Prader-Labhart-Willi syndrome. European Journal of Pediatrics 1998;157(11):890-893. doi: 10.1007/s004310050961.
8. Crino A, Schiaffini R, Ciampalini P, Spera S, Beccaria L, Benzi F, et al. Hypogonadism and pubertal development in Prader-Willi syndrome. Eur J Pediatr 2003;162(5):327-333. PMID: 12692714. doi: 10.1007/s00431-002-1132-4.
9. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, et al. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993;91(2):398-402. PMID: 8424017.
10. Rees D, Jones MW, Owen R, Dorgan JC. Scoliosis surgery in the Prader-Willi syndrome. J Bone Joint Surg Br 1989;71(4):685-688. PMID: 2768322.