РОЛЬ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

THE ROLE OF NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS IN THE PROGNOSIS OF PARKINSON'S DISEASE

Elena Lyashenko

MD, PhD, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, assistant professor,

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Болезнь Паркинсона (БП) – это прогрессирующее нейродегенера­тивное заболевание, сопровождающееся двигательными расстройствами (тремор, гипокинезия, ригидность), а также целым рядом немоторных нарушений (когнитивных, аффективных, вегетативных и т. д.) Такие немоторные нарушения как депрессия и деменция влияют на качество жизни больных и их родственников и вносят наибольший вклад в развитие социальной дезадаптации. Одним из острейших вопросов в изучении БП является поиск различных маркеров для ее ранней диагностики и оценки прогноза течения. Одним из наиболее перспективных на сегодняшний день маркеров, является расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ), которое может возникать за десятилетия до развития типичных двигательных симптомов. Исследование нервно-психических функций у пациентов на доклинической стадии нейродегенративного процесса в сравнении с пациентами с уже развернутой картиной болезни, приближает нас к пониманию причин вариабельности течения и клинической гетерогенности болезни Паркинсона.

ABSTRACT

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disease accompanied by motor disorders (tremor, hypokinesia, rigidity) and a number of non-motor disorders. Such non-motor symptoms as depression and dementia affect the quality of life of patients and their relatives and make the greatest contribution to the development of social desadaptation. One of the most acute problems in the study of PD is the search for specific markers for its early diagnosis and evaluation of the prognosis of the course. One of the most promising markers, is a REM-sleep behavior disorder (RBD), which can occur decades before the development of typical motor symptoms. The study of neuropsychological functions in patients at the preclinical stage of the neurodegenerative process in comparison with patients with an already developed picture of the disease bring us closer to understanding the causes of the variability and the clinical heterogenity of Parkinson's disease.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона; немоторные симптомы; расстройство поведения в быстром сне.

Keywords: Parkinson's disease; nonmotor symptoms; REM-sleep behavior disorder.

*Работа выполняется при финансовой поддержке РГНФ, проект "Оценка роли нервно-психических нарушений в прогнозе течения нейродегенеративного процесса" № 17-06-00821а.

В связи с увеличением средней продолжительности жизни, в обществе увеличивается количество пожилых людей. В связи с этим растет и число людей с нейродегенеративными заболеваниями. Одним из наиболее социально значимых нейродегенеративных заболеваний пожилого возраста является болезнь Паркинсона (БП). Это заболе­вание сопровождается комплексом моторных и немоторных нарушений. Такие немоторные нарушения как депрессия и деменция влияют на качество жизни больных и их родственников и вносят наибольший вклад в развитие социальной дезадаптации. Одним из острейших вопросов в изучении БП является поиск различных маркеров для ее ранней диагностики и оценки прогноза течения. Одним из наиболее перспективных на сегодняшний день маркеров, является расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ), которое может возникать за десятилетия до развития типичных двигательных симптомов. Исследование нервно-психических функций у пациентов на доклинической стадии нейродегенративного процесса в сравнении с пациентами с уже развернутой картиной болезни, приблизит нас к пониманию причин вариабельности течения и клинической гетерогенности болезни Паркинсона.

Течение болезни Паркинсона может быть крайне вариабельным по скорости прогрессирования, наличию и тяжести различных моторных и немоторных симптомов. К немоторным симптомам БП относятся нервно-психические нарушения (когнитивные, аффективные, поведенческие, личностные), расстройства сна, чувствительные и вегетативные нарушения. Именно они оказывают наибольшее влияние на качество жизни больных на ранних стадиях БП.

Предполагается, что болезнь Паркинсона может развиваться с преобладанием или двигательных, или когнитивных нарушений, и наличие РПБДГ может говорить именно о «когнитивном» типе. При этом отмечено, что когнитивные расстройства часто ассоциированы с аффективными, поведенческими и личностными расстройствами, что требует дифференцированного терапевтического подхода. Кроме того, именно при «когнитивном» типе раньше развивается социальная дезадаптация и потеря трудоспособности пациентов за счет развития у них поведенческих, личностных нарушений, а также тяжелых аффективных расстройств.

Кроме того известно, что ряд немоторных нарушений, таких как тревога и депрессия, может появляться у пациентов задолго до развития типичной двигательной симптоматики. Выявление этих нарушений в популяции позволяет сформировать группу риска, что способствует ранней диагностике заболевания и своевременному лечению.

При болезни Паркинсона, в зависимости от типа мутации, можно наблюдать многообразие фенотипов болезни с различным возрастом манифестации, темпом прогрессирования, преобладанием тех или иных симптомов, различным ответом на медикаментозную терапию [10]. Однако более 90 % случаев БП являются спорадическими, т. е. они не обусловлены какой-то конкретной мутацией. Причины вариабельности течения и клинической гетерогенности в этих случаях остаются пока неясными. Известно, что наличие ряда маркеров у пациента с болезнью Паркинсона свидетельствует об определенном типе течения болезни. Так, преобладание дрожания над ригидностью и раннее начало говорят о благоприятном типе течения болезни с более медленным переходом от стадии к стадии, меньшей потребности в препаратах леводопы, нормальными когнитивными и психическими функциями. Присутствие же таких проявлений как РПБДГ, дневной сонливости, галлюцинаций, а также акинетико-ригидная форма заболе­вания и позднее начало свидетельствуют о более тяжелом варианте нейродегенеративного процесса с быстрым прогрессированием заболевания, развитием деменции и психотических нарушений.

В настоящее время не существует способов предотвратить или остановить процесс нейродегенерации. Основные методы консерва­тивного лечения направлены на уменьшение симптомов болезни, но никак не влияют на ее развитие. Ключевую роль для разработки новых подходов к терапии играет понимание глубинных механизмов патогенеза заболевания и поиск специфического маркера БП, который позволит начать лечение на продромальной стадии болезни.

Самым специфичным маркером нейродегенеративного процесса, связанного с накоплением альфа-синуклеина является РПБДГ. Его наличие отражает течение нейродегенеративного процесса, так как возникает пр поражении определенных зон ствола головного мозга – области возле голубоватого пятна. РПБДГ – это парасомния, которая проявляется яркими, устрашающими сновидениями, сопровождаю­щимися простыми или сложными моторными феноменами во время фазы сна с быстрыми движениями глаз. Впервые это нарушение было описано американским ученым Карлосом Шенком в 1986 году [21]. В общей популяции частота РПБДГ составляет примерно 0,05 %. РПБДГ может манифестировать уже на втором десятилетии жизни, обычно это расстройство возникает в промежутке от 52 до 62 лет, причем мужчины составляют 87 % заболевших [2, 13, 22].

РПБДГ специфично для заболеваний, относящихся к группе альфа-синуклеинопатий (БП, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви). Проспективный анализ пациентов с т. н. «идиопати­ческим» РПБДГ показывает, что в среднем через 12 лет после появления симптомов примерно у половины наблюдаемых больных развиваются симптомы паркинсонизма или когнитивного расстройства, чаще всего в рамках одной из синуклеинопатий [7, 9, 15, 20]. Это расстройство может появляться за десятки лет до постановки диагноза. Этот факт делает таких пациентов идеальной группой для апробации терапевтических возможностей новых препаратов и для изучения продромальной стадии болезни. Получены данные, согласно которым пациенты с РПБДГ имеют больший риск развития когнитивных и аффективных нарушений, а также более тяжелые двигательные нарушения. 

На сегодняшний день, исследования РПБДГ представляют большой научный интерес, т. к. позволяют наблюдать продромальную стадию одного из наиболее социально значимых нейродегенеративных заболеваний. Такие исследования приближают нас к пониманию логики развития дегенеративного процесса, а значит и к пониманию причин его возникновения.

Проспективное исследование пациентов с «идиопатическим» РПБДГ было проведено в Канаде [16]. Из 78 наблюдаемых в течение 10 лет пациентов с РПБДГ, у 20 развился паркинсонизм. По данным анализа показателей шкалы UPDRS, наиболее ранние моторные симптомы – это гипомимия и изменения голоса, они появляются за 9,8 лет до постановки диагноза. За ними следуют ригидность, нару­шения походки (за 4,4 года до постановки диагноза) и брадикинезия (4,2 года) и только в конце тремор. Оценка по шкале UPDRS более 3 баллов прогнозирует появление паркинсонизма с 94 % чувстви­тельностью и 97 % специфичностью за 2 года до постановки диагноза.

По данным 5 крупных исследований, риск развития нейродеге­неративного заболевания оставляет 25-40 % в первые 5 лет и 40-65 % в течение 10 лет [3, 9, 15, 21, 24].

Множество исследований посвящено клиническим особенностям течения БП у больных с РПБДГ. У таких больных чаще наблюдается акинетико-ригидная форма заболевания, чем дрожательная, чаще встречаются постуральные расстройства, ортостатическая гипотензия и депрессия [19]. Немецкие ученые отметили, что больные с БП и РПБДГ страдают преимущественно акинетико-ригидной или смешанной формой БП, они в среднем старше, имеют большую продолжи­тельность заболевания и более продвинутую стадию БП. Такие больные принимают более высокую дозу леводопы, у них чаще наблюдается постуральная неустойчивость и моторные флуктуации и чаще встречаются психические нарушения [23]. По данным других исследователей у больных БП с РПБДГ имеется более выраженное снижение когнитивных функций, сильнее выражена дневная сонливость и чаще наблюдаются галлюцинации [18].

Ferini-Strambi и соавт. [5] проводили нейропсихологическое тестирования 17 пациентов с «идиопатическим» РПБДГ и 17 здоровых людей. Специалисты оценивали память, внимание, речевую и семантическую активность, зрительно-пространственные функции. Результаты показали, что пациенты с «идиопатическим» РПБДГ имеют более низкий балл по зрительно-пространственным функциям, что наблюдается также и на ранних стадиях деменции с тельцами Леви [1, 6].

В другом подобном исследовании было обнаружено, что пациенты с «идиопатическим» РПБДГ имеют более низкие показатели внимания, исполнительных функций и обучения, но не отсроченного воспроизведения и зрительно-пространственных функций. Авторы пришли к выводу, что их когнитивный профиль похож на тот, что наблюдается на ранних стадиях различных синуклеинопатий [11].

Наблюдается прямая зависимость между степенью снижения когнитивных функций и увеличением количества эпизодов рас­стройства поведения (РПБДГ) на полисомнографии [18]. Некоторые авторы рассматривают этот синдром как предиктор развития деменции у пациентов с БП [8,16]. Одним из объяснений такой закономерности может быть более комплексный характер поражения головного мозга у таких больных [17].

РПБДГ у больных БП часто ассоциировано с наличием галлюцинаций, в том числе и на фоне дофаминергической терапии. Nomura T. и соавт. [12] обнаружили, что 71 % пациентов с галлю­цинациями имеют эпизоды сна с БДГ без атонии по данным ПСГ против 25 % пациентов без галлюцинаций в анамнезе. Восьмилетнее наблюдение за 80 пациентами с БП показало, что наличие РПБДГ выступает предиктором развития галлюцинаций [14].

Имеется только одно исследование, включающее в себя фМРТп у пациентов с «идиопатическим» РПБДГ, по результатам которого было выявлено снижение интенсивности нейрональных связей (функциональной коннективности) между областью левой скорлупы и черной субстанцией [4].

Исследования последних лет подчеркивают перспективность изучения нервно-психических нарушений на доклинической стадии болезни и их связи с особенностями течения заболевания. На сегодняшний день, вопрос прогнозирования течения болезни стоит особенно остро. Прогнозирование развития тех или иных расстройств будет способствовать их ранней диагностике и своевременной кор­рекции, будет препятствовать социальной дезадаптации и инвалидизации этих больных и ухаживающих за ними лиц. Изучение аффективных, когнитивных, поведенческих и личностных расстройств у пациентов с доклинической стадией болезни позволит улучшить раннюю диагностику и лечение данных нарушений и повысить качество жизни больных.

Список литературы:

1. Boeve B., Silber M., Ferman T., et al. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord. 2001. №16. P.622–630.
2. Boeve B.F. REM sleep behavior disorder: Updated review of the core features, the REM sleep behavior disorder-neurodegenerative disease association, evolving concepts, controversies, and future directions. Ann N Y Acad Sci. 2010. № 1184. P. 15-54.
3. Boot B.P., Boeve B.F., Roberts R.O., et al. Probable rapid eye movement sleep behavior disorder increases risk for mild cognitive impairment and Parkinson disease: a population-based study. Ann Neurol. 2012. № 71. P. 49–56.
4. Ellmore TM, Castriotta RJ, et al. Altered nigrostriatal and nigrocortical functional connectivity in rapid eye movement sleep behavior disorder. Sleep. 2013 Dec 1;36(12):1885-92.
5. Ferini-Strambi L., Di Gioia M., Castronovo V., et al. Neuropsychological assessment in idiopathic REM sleep behavior disorder (RBD): Does the idiopathic form of RBD really exist? Neurology. 2004. № 62. P. 41–45.
6. Ferman T.J, Boeve B.F., Smith G.E., et al. Inclusion of RBD improves the diagnostic classification of dementia with Lewy bodies. Neurology. 2011. № 77 P. 875–882.
7. Gagnon J.F., Bedard M.A., Fantini M.L., et al. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson's disease. Neurology. 2002. Vol. 27. № 59(4). P. 585-589.
8. Gagnon J.F., Vendette M., Postuma R.B., et al. Mild cognitive impairment in rapid eye movement sleep behavior disorder and Parkinson's disease. Ann Neurol. 2009. № 66. P. 39–47.
9. Iranzo A., Molinuevo J., Santamaria J., et al. Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study. Lancet Neurol. 2006. № 5. P. 572–577.
10. Lang A.E., Lozano A.M. Parkinson’s disease. First of two parts.N. Engl.J. Med. 1998. № 339. P. 1044–1053.
11. Massicotte-Marquez J., Decary A., Gagnon J., et al. Executive dysfunction and memory impairment in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology. 2008. №70. P. 1250–1257.
12. Nomura T., Inoue Y., Mitani H., et al. Visual hallucinations as REM sleep behavior disorder in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2003. Vol. 18. P. 812–817.
13. Olson E.J., Boeve B.F., Silber M.H. Rapid eye movement sleep behavior disorder: demographic, clinical and laboratory findings in 93 cases. Brain. 2000. № 123. P. 331–339.
14. Onofrj M., Thomas A, D’Andreamatteo G., et al. Incidence of RBD and hallucination in patients affected by Parkinson’s disease: 8-year follow-up. Neurol Sci. 2002. Vol. 23(Suppl 2). P. 91-94.
15. Postuma R., Gagnon J., Vendette M., et al. Quantifying the risk of neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology. 2009. № 72(15). P. 1296–1300.
16. Postuma R.B., Arnulf I., Hogl B., et al. A single-question screen for rapid eye movement sleep behavior disorder: a multicenter validation study. Mov Disord. 2012. № 27(7). P. 913-916.
17. Postuma R.B., Bertrand J.A., Montplaisir J., et al. Rapid eye movement sleep behavior disorder and risk of dementia in Parkinson's disease: a prospective study. Mov Disord. 2012. № 27(6). P. 720-726.
18. Ratti P.L., Terzaghi M., Minafra B., et al. REM and NREM sleep enactment behaviors in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies. Sleep Med. 2012. № 13(7). P. 926-932.
19. Romenets S.R., Gagnon J.F., Latreille V., et al. Rapid eye movement sleep behavior disorder and subtypes of Parkinson's disease. Mov Disord. 2012. № 27. P. 996–1003.
20. Schenck C., Bundlie S., Mahowald M. REM behavior disorder (RBD): Delayed emergence of parkinsonism and/or dementia in 65 % of older men initially diagnosed with idiopathic RBD, and an analysis of the minimum & maximum tonic and/or phasic electromyographic abnormalities found during REM sleep. Sleep. 2003. №26 (Abstract Suppl). A316.
21. Schenck C.H., Bundlie S.R., Ettinger M.G., et al. Chronic behavioral disorders of human REM sleep: a new category of parasomnia. Sleep. 1986. № 9. P. 293–308.
22. Schenck C.H., Hurwitz T.D., Mahowald M.S. REM sleep behavior disorder: an update on a series of 96 patients and a review of the world literature // J Sleep Res. 1993. № 2. P. 224–231.
23. Sixel-Doring F., Trautman E., Mollenhauer B., et al. Associated factors for REM sleep behavior disorder in Parkinson disease. Neurology. 2011. № 77(11). P. 1048–1054.
24. Wing Y.K., Li S.X., Mok V., et al. Prospective outcome of rapid eye movement sleep behaviour disorder: psychiatric disorders as a potential early marker of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012. Vol. 83. P. 470–472.