ПРОБЛЕМА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ НЕПОЛНОЦЕННОСТИ CD4+T- ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРВТ

THE PROBLEM OF THE FUNCTIONAL DEFINITION OF CD4+T- LYMPHOCYTES DURING ARVT TREATMENT

Nikita Suslov

third year student of medical faculty, Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner

Russia, Perm

Igor Troshin

third year student of medical faculty, Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner

Russia, Perm

Maria Markelova

third year student of medical faculty, Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner

Russia, Perm

АННОТАЦИЯ

Данная работа выполнена с целью анализа современного представления о синдроме восстановления иммунной системы на фоне антиретровирусной терапии. На достаточном уровне была изучена доступная литература по данной проблеме. Проанализированы возмож­ные причины, особенности иммунопатогенеза, клинико-лабораторная характеристика, течение, прогноз, а также меры профилактики с помощью лекарственных препаратов синдрома восстановления иммунитета.

ABSTRACT

This work was performed to analyze the current understanding of the immune system reconstitution inflammatory syndrome in the context of antiretroviral therapy. Was good studied the available literature about this issue. Were analyzed possible causes, features of immunopathogenesis, clinical and laboratory characteristics, course, prognosis, and also the preventive measures of the immune reconstitution syndrome with medications. Currently, the main tasks are the promptly recognition of this syndrome and the exclusion of alternative diagnoses.

Ключевые слова: ВИЧ, Синдром восстановления иммунитета, профилактика СВИ, СВИС.

Keywords: HIV, Immune reconstitution syndrome, IRS prevention, IRIS.

Актуальность. Начало антиретровирусной терапии (АРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к восстановлению числа CD4- лимфоцитов и к восстановлению защитных иммунных реакций против широкого спектра патогенов. В результате снижается частота развития оппортунистических инфекций и увеличивается продолжитель­ность жизни. Тем не менее, у 10-32 % пациентов нарушение регуляции иммунного ответа после начала АРТ приводит к феномену синдрома восстановления иммунной системы (СВИ) [8, 13].

Отличительной чертой СВИ является парадоксальное ухудшение процесса течения существующей инфекции или появление нового инфекционного процесса после начала антиретровирусной терапии [2, 12].

Общая смертность, связанная с синлромом восстановления имму­нитета, низкая; однако пациенты с поражением центральной нервной системы с повышенным внутричерепным давлением при криптококковом и туберкулезном менингите и дыхательной недостаточности в результате острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) имеют плохой прогноз и требуют агрессивного ведения, в том числе применения кортикостероидов.

Цель работы: проанализировать современное представление о синдроме восстановления иммунитета на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) и о способах его коррекции.

Материалы и методы. Нами изучены литературные источники по проблеме функциональной неполноценности CD4T-лимфоцитов при АРВТ, в которых найдены ответы на такие вопросы, как предраспола­гающие факторы, современное представление об иммунопатогенезе, клинико-лабораторной характеристике, течении и прогнозе, о мерах профилактики синдрома восстановления иммунной системы.

Проведена выборка и анализ 18 статей, в том числе 16 зарубежных, посвященных данной проблеме.

Результаты исследований. Общая заболеваемость синдромом восстановления иммунитета неизвестна, но она зависит от ряда факторов. Таковыми являются:

• наличие оппортунистической инфекции;
• крайне низкое исходное количество CD4T-лимфоцитов (<50кл/мкл);
• очень высокая концентрация РНК ВИЧ в крови (>100 000 копий/мл);
• несовершенство функционального статуса иммунной системы;
• генетическая предрасположенность.

Синдром встречается чаще у молодых мужчин и у лиц молодого возраста.

Иммунопатогенез данного синдрома до конца неясен и, по-видимому, является результатом несбалансированного восстановления эффекторных и регуляторных Т-клеток, которое приводит к обильному воспалительному ответу у пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Биомаркеры, в том числе интерферон-γ (INF-γ), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), C-реактивный белок (CRP) и интерлейкин (IL) - 2, 4, 6 и 7, являются предметом интенсивного исследования в настоящее время. На рисунке 1 представлены основные процессы формирования синдрома восстановления иммунитета.

Рисунок 1. Основные процессы формирования синдрома восстановления иммунитета [1]

Исходя из общих представлений патогенеза синдрома восстанов­ления иммунитета, его можно рассматривать, как медикаментозно-обусловленное острое воспаление, развивающееся на фоне подавленной активности иммунитета. При этом существуют определённые условия и клинические проявления, завершающиеся либо выздоровлением, либо гибелью от оппортунистических, вторичных инфекционных заболеваний (табл.1). На данный момент не существует определённых диагностических критериев синдрома восстановления иммунной системы. Это связано с полиэтиологичностью синдрома, нередко спровоцированного несколькими патогенетичесикми факторами.

Таблица 1.

Клинико-лабораторная характеристика СВИ [1]

Ниже представлены критерии диагностики СВИ, разработанные М.А. Френчем (2004) и Дж. Робертсоном (2006) [7, 8, 14].

Критерии диагностики синдрома восстановления иммунитета по М.А. Френчу (2004). Диагноз СВИ является определенным при наличии у пациента 2-х больших критериев (А+В) или 1 большого и 2 малых критериев.

Большие критерии:

А. Парадоксальное (атипичное) развитие оппортунистических инфекций и опухолей у пациентов с эффективной (иммунологически и вирусологически) антиретровирусной терапией, проявляющееся в виде:

• Локализованного заболевания;
• Избыточной воспалительной реакции;
• Атипичной воспалительной реакции в пораженных тканях;
• Прогрессирования органной дисфункции и ухудшения течения ранее существующих заболеваний после достоверного клинического улучшения на фоне этиологического лечения перед антиретровирусной терапией, исключая токсическое действие препаратов.

В. Значительное снижение уровня вирусной нагрузки ВИЧ (РНК ВИЧ) более чем в 10 раз от первоначального количества.

Малые критерии:

• Повышение количества CD4-лимфоцитов в крови после начала АРВТ;
• Усиление иммунного ответа;

Критерии диагностики синдрома восстановления иммунитета по Дж. Робертсону (2006)

Обязательные критерии:

• Ухудшение течения воспалительных заболеваний;
• Временная связь с началом АРВТ;
• Отличие клинических симптомов от ранее выявленных и перенесенных заболеваний или типичное течение перенесенного инфекционного заболевания до начала антиретровирусной терапии;
• Значительное снижение уровня вирусной нагрузки ВИЧ (РНК ВИЧ) более чем в 10 раз от первоначальной концентрации.

Вспомогательные критерии:

• Повышение уровня CD4-лимфоцитов в крови после начала АРВТ (>25 клеток/мкл);
• Подтвержденное, по материалам биопсии, гранулематозное воспаление или нетипичная избыточная воспалительная реакция в тканях.

Течение и прогноз. Зарубежные авторы отмечают, что прогноз при развитии синдрома восстановления иммунной системы относительно благоприятный [11, 17, 18].

Наиболее неблагоприятное течение возникает у пациентов с микобактерией туберкулёза. Mycobacterium tuberculosis (TB) является одной из самых распространенных причин, вызывающих синдрома восстановления иммунитета, с зарегистрированной заболеваемостью 8-43 % [14].

Профилактика СВИ. Раннее начало АРВТ снижает смертность среди пациентов с низким уровнем CD4-лимфоцитов, но это увеличивает риск возникновения парадоксального СВИ, связанного с туберкулёзом. Лечение преднизоном в первые 4 недели после начала антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции привело к снижению уровня смертности на 30 % в сравнении с группой, которая использовала плацебо [10].

При тяжёлом течении синдрома восстановления иммунной системы рекомендуется назначение кортикостероидов (преднизолон 1 мг/кг в сутки) в течение 1-4 недель с последующим уменьшением дозы по мере исчезновения клинической симптоматики. Применение кортикостероидов в течение 2 недель и более может обусловливать прогрессирование иммунодефицита и развитие других тяжёлых вторичных заболеваний.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП) могут обеспечивать симптоматическое облегчение, и исполь­зуются у пациентов с незначительными проявлениями синдрома восстановления иммунитета [4].

В настоящее время в Южной Африке проводится двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором планируется изучить эффективность ежедневного самостоятельного приёма мелоксикама, в сравнении с плацебо, в профилактике пара­доксального туберкулёз-ассоциированным синдромом восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, начинающих противо­туберкулёзную терапию [3].

Важным достижением в лечении ряда воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии и воспалительные заболевания кишечника является применение инги­биторов фактора некроза опухоли α (TNF-α (tumor necrosis factor)). Туберкулёз- ассоциированный синдром восстановления иммунитета и криптококковый СВИ связаны с повышением уровня провоспалительных цитокинов и хемокинов как лимфоидного, так и миелоидного проис­хождения: IL-6, TNF-α и INF-γ [6]. Ингибиторы TNF-α были предложены в качестве терапевтической стратегии для блокирования предполагаемого пути основных цитокинов.

Сообщалось об использовании инфликсимаба у пациента с изнури­тельным парадоксальным туберкулёз-ассоциированным синдромом восстановления иммунитета, резистентным к кортикостероидам и циклофосфамиду. Три дозы инфликсимаба с месячными интервалами приводили к хорошему клиническому ответу [5, 16].

В аналогичном случае показано, что использование подкожно адалимумаба (40 мг) каждые 2 недели в течении 10 недель даёт положительный ответ при криптококковом синдроме восстановления иммунитета.

Химиотерапевтические средства (ХТС). Имеются сообщения о реакции на системную химиотерапию доксорубицином, блеомицином и винкристином у пациентов с тяжёлой кожной СК-СВИ (саркома Капоши ассоциированный СВИ) или поражением внутренних органов. Сообщается так же о том, что ранняя системная химиотерапия эффективна для подавления быстро прогрессирующих вспышек, связанных с СВИ [9,15].

Выводы. Надлежащее управление синдрома восстановления иммунитета требует оперативного распознавания синдрома и исклю­чение альтернативных диагнозов, в частности основных сопутствующих инфекций и устойчивости к лекарствам. Кортикостероиды и НПВП могут оказывать облегчение симптомов, и есть данные, показывающие снижение заболеваемости при парадоксальном ТБ-СВИ, при исполь­зовании преднизона. Глюкокортикостероиды используются и в более тяжелых случаях СВИ, однако их стоит избегать при всех вирусных гепатитах и саркоме Капоши ассоциированном синдроме восстановления иммунитета. Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты используются, как правило, для более мягкого СВИ. Продолжающиеся исследования относительно иммунного патогенеза синдрома восстановления иммунитета, вероятно, будут выявлять более рациональные подходы к терапии данного заболевания и к более желательным ответам на них.

Список литературы:

1. Беляков Н.А., Трофимова Т.Н., Боева Е.В., Семенова М.Д. Современное звучание проблемы синдрома восстановления иммунитета на фоне АРВТ // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2018; 10(2). – С. 14-27. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2018-10-2-14-27.
2. Тищенко Т.В., Цыркунов В.М. Воспалительный синдром восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов: клинико-морфологические аспекты // - Минск: Здравоохранение, 2017. - С. 5-11.
3. A double-blind randomized placebo controlled trial for prevention of tuberculosis-immune reconstitution inflammatory syndromewithnon-steroidalanti-inflammatory drugs (NSAIDs) in HIV-infected adults. URL:  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02060006. Accessed June 22, 2015. (Дата обращения 07.04.2019).
4. AIDS Info. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV- infected adults and adolescents. URL: http://AIDSinfo.nih.gov. Accessed December 26, 2014. (Дата обращения 03.04.2019).
5. Blackmore TK, Manning L, Taylor WJ, et al. Therapeutic use of infliximab in tuberculosis to control severe paradoxical reaction of the brain and lymph nodes // Clin Infect Dis , 2008. - С. 83-85.
6. Boulware DR, Meya DB, Bergemann TL, et al. Clinical features and serum biomarkers in HIVimmune reconstitution inflammatory syndrome after cryptococcal meningitis: a prospective cohort study // PLoS Med . 2010.
7. French M.A., Price P., Stone S.F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. // AIDS, 2004. - С. 1615-1627.
8. Jevtović D.J., Salemović D., Ranin J., Pesić I., Zerjav S., Djurković-Djaković O. The prevalence and risk of immune restoration disease in HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy // HIV Med, 2005. - С. 140–143.
9. Letang E, Almeida JM, Mir o JM, et al Predictors of immune reconstitution inflammatory syndrome-associated with Kaposi sarcoma in Mozambique: a prospective study // J Acquir Immune Defic Syndr, 2010. - С. 589-597.
10. Meintjes G., Stek C., Blumenthal L., Thienemann F., Schutz C., Buyze J., Lynen L. Prednisone for the Prevention of Paradoxical Tuberculosis-Associated IRIS // New England Journal of Medicine, 2018. - С. 1915–1925.doi: 10.1056/nejmoa1800762.
11. Murdoch D.M., Venter W.D., Van R.A., Feldman C. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options // AIDS Res. Ther., 2007. - С. 9-10.
12. Shelburne S.A., Montes M., Hamill R.J. Immune reconstitution inflammatory syndrome: more answers, more questions // J. Antimicrob. Chemother., 2006. - С. 167-170.
13. Shelburne S.A., Visnegarwala F, Darcourt J, Graviss EA, Giordano TP, White AC Jr, et al. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy // AIDS, 2005. - С. 399-406.
14. Sharma S.K., Soneja M. HIV & immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) // Indian J. Med. Res., 2011. - С. 866-877.
15. Sitapati AM, Kao CL, Cachay ER, et al. Treatment of HIV-related inflammatory cerebral cryptococcoma with adalimumab. // Clin Infect Dis, 2010. - С. 7-10.
16. Tadokera R, Meintjes G, Skolimowska KH, et al. Hypercytokinaemia accompanies HIV- tuberculosis immune reconstitutioninflammatory syndrome // Eur Respir J, 2011. - С. 1248-1259.
17. Walker N.F., Scriven J., Meintjes G., Wilkinson R.J. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients // HIV AIDS (Auckl), 2017. - С. 49-64.
18. Wiesner D.L., Boulware D.R. Cryptococcus-Related Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS): Pathogenesis and Its Clinical Implications // Curr. Fungal Infect. Rep., 2011. - С. 252-261.