ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ  ЗАБОЛЕВАНИЯ  МОЛОЧНЫХ  ЖЕЛЕЗ  ПРИ  МЕТАБОЛИЧЕСКОМ  СИНДРОМЕ

Татарчук  Татьяна  Феофановна

д-р  мед.  наук,  профессор,  заведующая  отделом  эндокринной  гинекологии  ГУ  «Институт  педиатрии,  акушерства  и  гинекологии  НАМН  Украины»,  Украина,  г.  Киев

E-mail: 

Вороненко  Наталья  Юрьевна

канд.  мед.  наук,  доцент  кафедры  акушерства,  гинекологии  и  перинатологии  Национальной  медицинской  академии  последипломного  образования  им.  П.Л.  Шупика,  Украина,  г.  Киев,

E-mail: 

,

Хоминская  Зинаида  Борисовна

д-р  мед.  наук,  профессор,  заведующая  лабораторией  эндокринологии  с  группой  биохимии  ГУ  «Институт  педиатрии,  акушерства  и  гинекологии  НАМН  Украины»;  Украина,  г.  Киев

E-mail: 

,

Капшук  Ирина  Николаевна

отдел  эндокринной  гинекологии  ГУ  «Институт  педиатрии,  акушерства  и  гинекологии  НАМН  Украины»;  Украина,  г.  Киев

E-mail: 

Тонковид  Олег  Борисович

канд.  мед.  наук,  доцент  кафедры  медицинской  статистики  Национальной  медицинской  академии  последипломного  образования  им.  П.Л.  Шупика,  Украина,  г.  Киев,

E-mail: 

STATUS  OF  MAMMARY  GLANDS  IN  THE  METABOLIC  SYNDROME

Tatiana  Tatarchuk

dr.  Sci.,  Professor,  Head  of  Department  of  Endocrine  Gynecology  of  Public  Institution  "Institute  of  Pediatrics,  Obstetrics  and  Gynecology,  NAMS  of  Ukraine";

Kiev,  Ukraine

Nataliya  Voronenko

md,  Ph.  D.,  Assistant  of  Professor  of  Obstetrics,  Gynecology  and  Perinatology  Department,  Shupyk  National  Medical  Academy  of  Postgraduate  Education, 
Kiev,  Ukraine;

Zinaida  Khominskaya

dr.  Sci.,  Professor,  Head  of  Department  of  Laboratory  of  Endocrinology  with  a  group  of  Biochemistry  of  Public  Institution  "Institute  of  Pediatrics,  Obstetrics  and  Gynecology,  NAMS  of  Ukraine",  Kiev,  Ukraine

Irina  Kapshuk

department  of  Endocrine  Gynecology  of  Public  Institution  "Institute  of  Pediatrics,  Obstetrics  and  Gynecology,  NAMS  of  Ukraine",  Kiev,  Ukraine

Oleg  Tonkovid

md,  Ph.  D.,  Assistant  of  Professor  of  Medical  Statistics  Department  of  Shupyk  National  Medical  Academy  of  Postgraduate  Education,  Kiev,  Ukraine;

АННОТАЦИЯ

В  статье  рассматриваются  вопросы  этиопатогонеза  метаболического  синдрома  (МС).  Показано,  что  при  МС  наблюдается  нарушение  секреции  некоторых  адипоцитокинов,  и  раскрыты  возможные  механизмы  взаимосвязи  МС  с  формированием  дисгормональной  патологии  молочных  желез.  Приведены  пороговые  величины  концентраций  таких  адипокинов,  как  адипонектин,  липокалин,  лептин  и  резистин,  а  также  гормона  инсулина,  увеличивающие  риск  развития  доброкачественной  патологии  груди.

ABSTRACT

The  article  is  devoted  to  etiopathogonesis  of  metabolic  syndrome  (MS).  It  is  shown  that  in  MS  there  is  a  violation  of  some  adipocytokines  secretion,  and  disclosed  the  possible  relationship  mechanisms  of  MS  with  the  formation  of  dyshormonal  breast  pathology.  There  are  given  thresholds  concentrations  of  adipokines,  such  as  adiponectin,  lipocalin,  resistin  and  leptin,  as  well  as  the  hormone  insulin,  which  increase  the  risk  of  benign  breast  disease.

Ключевые  слова:  метаболический  синдром,  ожирение,  адипоцитокины,  дисгормональные  заболевания  молочных  желез.

Keywords:  metabolic  syndrome,  obesity,  adipocytokines,  dishormonal  breast  disease.

Вступление.  Метаболический  синдром  (МС)  представляет  собой  набор  кардиометаболических  факторов  риска,  включающих  ожирение,  резистентность  к  инсулину,  артериальную  гипертензию  и  дислипидемию  [9,  12—14].  Это  состояние  характеризуется  наличием  резистентности  к  инсулину,  что  предположительно  является  соединительным  звеном  между  отсутствием  физической  активности  и  развитием  МС  [4,  7,  11].  Несмотря  на  значительные  научные  дискуссии  о  критериях  и  концепции  этого  синдрома,  согласие  найдено  в  том,  что  МС,  как  кластер  факторов  риска,  однозначно  связан  с  повышенным  риском  развития  сахарного  диабета  второго  типа  и  сердечно-сосудистых  заболеваний  [3,  6].  Независимо  от  определения,  многочисленные  исследования,  основанные  на  оценке  численности  населения,  декларируют,  что  около  100  миллионов  человек  в  мире  имеют  МС. 

Согласно  критериев  Международной  федерации  диабета  [5,  12,  15],  для  постановки  диагноза  МС  необходимо  наличие  основного  критерия  —  абдоминального  ожирения,  а  также  двух  из  следующих:

·     артериальная  гипертензия;

·     гипергликемия;

·     дислипидемия.

Андроидный  тип  ожирения,  характерный  для  МС,  формируется  вследствие  большого  количества  рецепторов  к  кортизолу  и  незначительной  экспрессии  инсулиновых  рецепторов  на  адипоцитах  висцеальной  жировой  ткани  [8,  9,  11].  Вследствие  наблюдаемого  при  МС  гиперкортицизме  и  гиперандрогении  происходит  увеличение  адипоцитов  в  объеме,  что,  в  свою  очередь,  еще  больше  способствует  уменьшению  плотности  инсулиновых  рецепторов  на  поверхности  адипоцитов,  увеличивая  инсулинорезистентность  и  замыкая  «порочный  круг»  [1,  12].

На  сегодня  установлено,  что  в  адипоцитах  происходит  синтез  биологически  активных  веществ  —  адипоцитокинов,  в  частности,  липокалина,  резистина,  ретинол-связывающего  протеина-4,  адипонектина,  лептина,  которые  носят  название  адипокины.  Анализ  литературы  показывает,  что  сывороточные  уровни  адипокинов  могут  быть  связаны  с  возникновением  рака  молочной  железы  [16,  18]  вследствие  их  способности  влиять  на  ароматазную  активность  и,  как  следствие,  усиливать  экстрагонадный  синтез  эстрогенов  в  жировой  ткани  [16]. 

Целью  исследования  стало  изучение  взаимосвязи  адипоцитокинов  с  состоянием  молочных  желез  у  женщин  репродуктивного  возраста  с  метаболическим  синдромом.

Материалы  и  методы  исследований. 

Исследование  проводилось  на  клинических  базах  кафедры  акушерства  и  перинатологии  НМАПО  им.  П.Л.  Шупика,  отдела  эндокринной  гинекологии  ГУ  «Института  педиатрии,  акушерства  и  гинекологии  НАМН  Украины»  и  «Института  эндокринологии  и  обмена  веществ  имени  В.П.  Комиссаренко  АМН  Украины». 

На  первом  этапе  исследования  нами  было  проведено  комплексное  клиническое  обследование  состояния  репродуктивного  здоровья  в  750  женщин  с  МС  (по  250  женщин  разных  возрастных  групп  с  МС).  В  результате  проведенного  скрининга  была  выявлена  структура  нарушений  репродуктивной  системы  в  каждом  возрастном  периоде.  В  качестве  группы  сравнения  было  обследовано  150  женщин  репродуктивного  возраста  без  признаков  метаболического  синдрома.

Для  установления  состояния  репродуктивной  системы  проводилось  гинекологическое  обследование,  а  также  ультразвуковое  исследование  органов  малого  таза.  При  этом  оценивалось  состояние,  размеры  и  наличие  структурных  изменений  матки,  состояние  эндометрия,  его  толщину,  наличие  включений  с  целью  определения  показаний  для  возможной  биопсии,  а  также  соответствие  эндометрия  фазе  менструального  цикла.  Изучалась  ультразвуковая  структура  и  размеры  яичников,  наличие  в  них  кист,  а  также  имеющихся  признаков  овуляторного  цикла  или  поликистоза.

Скрининг  на  выявление  патологии  молочной  железы  проводился  согласно  Приказу  МЗ  Украины  №  676  от  2004  года  «Об  утверждении  клинических  протоколов  по  акушерской  и  гинекологической  помощи».  При  выявлении  патологии  осуществлялось  дальнейшее  обследование  состояния  молочной  железы,  согласно  алгоритма,  предложенного  Американским  онкологическим  обществом.  В  соответствии  с  ним  выполнялся  «тройной  тест»  включающий:  клиническое  обследование  (пальпацию  МЖ);  визуализацию  (ультразвуковое  исследование  (УЗИ)  и  билатеральную  маммографию  у  женщин  старше  40  лет)  и  патоморфологическое  исследование  ткани,  полученные  в  результате  аспирационной  биопсия  или  пункционной  трепан-биопсии. 

Кроме  того,  отдельное  внимание  уделяли  женщинам,  которые  предъявляли  жалобы  на  циклическую  масталгию  и  при  этом  у  них  не  определялось  объемных  образований  молочных  желез,  требующих  проведения  биопсии.  При  УЗИ  у  них  отмечалось  нарушение  соотношения  фиброзной  и  железистой  ткани  за  счет  увеличения  фиброза,  либо  увеличение  маммографической  плотности,  усиление  фиброза  при  выполнении  маммографии  (у  женщин  старше  40  лет).

Женщины  с  симптомами  галактореи  не  включались  в  данное  исследование,  их  лечение  проводилось  в  соответствии  с  принятым  протоколом.

Для  определения  особенностей  состояния  аутокринно-паракринной  системы  жировой  ткани  определяли  содержание  адипоцитокинов  в  сыворотке  крови,  как  маркеров  метаболического  синдрома,  также  иммуноферментным  методом  с  помощью  тест-систем  фирм  DSL  и  DRG  (USA),  а  также  фирмы  IBL  (Japan).  Измерение  оптической  плотности  выполнялось  на  фотометре  MSR-1000  (Syntron,  США,  1995).

Полученные  цифровые  данные  обрабатывали  с  использованием  программ  Excel  Microsoft  Office  2003  и  лицензионной  версии  Stata  12  с  применением  методов  вариационной  статистики.  Анализ  сопоставимости  распределений  качественных  признаков  в  группах  проводили  с  использованием  критерия  χ-квадрат.  Сравнение  количественных  параметров  базировалось  на  предварительной  оценке  нормальности  распределения  данных  по  критерию  Шапиро-Уилка.  Для  сравнения  показателей  с  нормальным  характером  распределением  использовали  t-критерий  Стьюдента.  При  отклонении  исходных  характеристик  от  параметров  нормального  распределения  использовали  непараметрические  критерии  Манна-Уитни  для  попарного  сравнения  и  Краскелла-Уоллиса  при  одновременном  сравнении  больше  двух  групп.  Статистическая  значимость  различий  оценивалась  на  уровне  не  ниже  95  %  (риск  ошибки  р  <  0,05).  Оценка  характера  связи  между  показателями  проводилась  с  помощью  ранговых  коэффициентов  корреляции.  Для  прогностической  оценки  риска  развития  клинической  патологии  и  определения  пороговых  уровней  показателей  применяли  ROC-анализ  с  оценкой  чувствительности,  специфичности  и  прогностической  эффективности  пороговых  значений.

Результаты  исследований  и  их  обсуждение.

На  I  этапе  исследования  было  выявлено,  что  у  пациенток  с  МС  существенно  чаще  наблюдается  патология  репродуктивной  системы  (табл.  1),  чем  у  женщин  контрольной  группы.  Нами  установлено  также  наличие  возрастной  зависимости  распределения  нарушений  репродуктивной  системы  при  МС  (табл.  2). 

Таблица  1.

Частота  выявления  патологии  репродуктивной  системы 
у  обследованных  женщин,  абс.  (%)

Примечание:  р  —  оценка  значимости  различий  между  здоровыми  женщинами  и  женщинами  с  метаболическим  синдромом  (критерий  хи-квадрат  χ²)

Таблица  2.

Частота  выявления  патологии  репродуктивной  системы  у  женщин  разных  возрастных  групп  с  метаболическим  синдромом,  абс.  (%)

Примечание:  р  —  оценка  значимости  различий  между  группами  согласно  репродуктивному  возрасту  по  критерию  хи-квадрат  (χ2)

Учитывая  высокую  частоту  выявления  дисгормональных  заболеваний  молочных  желез,  все  обследованные  женщины  подлежали  более  детальному  изучению  состояния  молочных  желез.  При  ультразвуковой  визуализации  объемного  образования  молочных  желез,  выполнялось  несколько  фотографий  в  разных  плоскостях  с  увеличением  и  оценкой  кровоснабжения  с  применением  цветного  или  энергетического  доплера  с  последующим  принятием  решения  о  необходимости  выполнения  биопсии.

Показания  к  выполнению  биопсии  были  обнаружены  у  118  (15,7  %)  пациенток  с  МС  (табл.  3).  При  анализе  патоморфологических  характеристик  ДЗМЖ  у  женщин  репродуктивного  возраста  с  МС  были  выявлены  определенные  возрастные  закономерности  (табл.  3).

Таблица  3.

Структура  доброкачественных  заболеваний  молочных  желез  у  женщин  разных  возрастных  групп  с  метаболическим  синдромом 
согласно  результатов  биопсии,  абс.ч.(%)

Так,  если  среди  пациенток  с  МС  в  раннем  репродуктивном  возрасте  ДЗМЖ,  подлежащие  проведению  биопсии,  выявлялись  у  1,6  %  женщин,  то  среди  женщин  активного  репродуктивного  возраста  —  почти  у  каждой  пятой  (17,6  %),  а  среди  женщин  позднего  репродуктивного  возраста  —  практически  у  каждой  третей  пациентки  (28,0  %). 

В  структуре  ДЗМЖ  у  женщин  раннего  репродуктивного  возраста  (табл.  3)  превалировали  непролиферативные  формы  ДЗМЖ  (фиброзно-кистозная  болезнь  —  75  %  и  фиброаденоматоз  —  25  %).  В  активном  репродуктивном  возрасте  наряду  с  фиброзно-кистозной  болезнью  —  40,9  %,  фиброзом  —  11,4  %  и  фиброаденоматозом  —  25,0  %,  встречаются  фиброаденомы  —  11,4  %,  а  также  пролиферативные  формы  ДЗМЖ:  протоковая  папиллярная  гиперплазия  —  6,8  %,  и  гиперплазия  долек  —  4,5  %.  В  позднем  репродуктивном  возрасте  имеет  место  наибольшая  частота  доброкачественных  заболеваний  молочных  желез  (92,0  %,  табл.  2),  при  этом  растет  удельный  вес  фиброаденом  (14,3  %  и  фиброзно-кистозной  болезни  —  61,4  %.  Пролиферативные  формы  ДЗМЖ  в  позднем  репродуктивном  возрасте  встречались  у  8,6  %  пациенток:  протоковая  папиллярная  гиперплазия  —  у  2  женщин  (2,9  %)  и  гиперплазия  долек  —  у  4  (5,7  %)  пациенток.

На  следующем  этапе  нашего  исследования  была  выделена  группа  из  35  пациенток  с  МС  для  углубленного  исследования  особенностей  функционирования  аутокринно-паракринной  системы  жировой  ткани  на  фоне  МС.  Контрольную  группу  составили  54  здоровые  женщины  без  МС.  В  результате  проведенного  анализа  мы  выявили  статистически  значимое  снижение  уровня  адипонектина  (12,7±6,7  rg/ml  при  МС  в  сравнении  с  16,2±6,2  rg/ml  у  здоровых;  р=0,012),  повышение  уровней  лептина  (1032,4±345,2  ng/ml  при  МС  в  сравнении  с  583,5±379,2  ng/ml  у  здоровых;  p=0,0001)  и  инсулина  (23,5±11,3  mIU/mL  при  МС  в  сравнении  с  15,3±8,1  mIU/mL  у  здоровых;  p=0,0001).  При  этом  мы  не  обнаружили  существенных  отличий  в  сывороточных  уровнях  липокалина-2,  ретинол-связывающего  протеина-4  и  резистина  (табл.  4).

Таблица  4.

Уровни  адипоцитокинов  и  инсулина  у  обследованных  женщин,  M±s

Учитывая  существенно  более  высокий  уровень  ДЗМЖ  у  женщин  с  МС  в  сравнении  со  здоровыми  пациентками  группы  контроля  (22  (62,8  %)  и  9  (16,7  %)  соответственно  р<0,05),  а  также  наличие  дисадипокинемии  при  МС  (табл.  4),  мы  изучили  зависимость  наличия  патологии  молочной  железы  (ДЗМЖ)  от  сывороточных  концентраций  адипоцитокинов.  С  этой  целью  мы  провели  сравнительный  анализ  уровней  адипокинов  в  группах  пациенток  с  патологией  и  без  патологии  молочных  желез  (табл.  5). 

Таблица  5.

Уровни  адипоцитокинов  и  инсулина  у  обследованных  женщин  в  зависимости  от  наличия  или  отсутствия  доброкачественных  заболеваний  молочных  желез,  (Х±δ)

В  результате  мы  определили,  что  как  для  группы  здоровых,  так  и  для  группы  женщин  с  МС  характерны  общие  закономерности  по  изменению  уровней  адипоцитокинов,  связанных  с  развитием  патологии  молочных  желез  (табл.  4).  Так,  развитие  ДЗМЖ  ассоциируется  со  статистически  значимым  повышением  концентраций  инсулина  (28,5±11,5  mIU/mL,  р=0,0001  в  группе  с  МС;  24,9±6,5  mIU/mL,  р=0,0001  в  группе  здоровых)  и  лептина  (1122,6±329,1  ng/ml,  р=0,02  в  группе  с  МС;  918,5±488,6  ng/ml,  р=0,02  в  группе  здоровых),  а  также  со  статистически  значимым  снижением  уровней  адипонектина  (9,6±3,5  rg/ml,  р=0,0001  в  группе  с  МС;  7,6±2,7  rg/ml,  р=0,0001  в  группе  здоровых)  и  липокалина-2  в  группе  с  МС  (27,4±12,4  ng/ml,  р=0,006). 

При  этом  мы  не  выявили  существенных  изменений  уровней  резистина  (5,8±2,4  ng/ml,  р=0,66  в  группе  с  МС;  5,1±3,9  ng/ml,  р=0,09  в  группе  здоровых)  и  ретинол  связывающего  протеина-4  (47,4±15,2  mg/l,  р=0,28  в  группе  с  МС;  55,4±19,0  mg/l,  р=0,36  в  группе  здоровых)  при  наличии  ДЗМЖ.

Так  как  частота  ДЗМЖ  в  контрольной  группе  здоровых  женщин  значительно  ниже,  чем  при  МС  (р<0,001,  табл.  1,4),  а  также  вследствие  того,  что  отклонение  указанных  показателей  при  МС  в  сторону  неблагоприятного  диапазона  существенно  более  выражено,  нами  проведена  прогностическая  оценка  концентраций  адипокинов  и  инсулина  в  формировании  риска  ДЗМЖ  у  женщин  с  МС.  У  здоровых  мы  не  определяли  пороговых  значений  указанных  показателей,  так  как  частота  ДЗМЖ  у  них  в  2,4  раза  реже  выявляется,  чем  при  МС.

В  связи  с  выявленными  различиями  уровней  адипокинов  при  наличии  или  отсутствии  ДЗМЖ  следующим  этапом  нашего  исследования  было  определение  пороговых  уровней  адипокинов,  которые  имели  бы  прогностическое  значение  для  определения  риска  развития  ДЗМЖ.  Для  этого  мы  использовали  методику  ROC-анализа  с  расчётом  параметров  чувствительности  и  специфичности  для  отдельных  уровней  показателей.  Полученная  ROC-кривая  отражает  соотношение  истинно  положительного  прогноза  (чувствительность)  к  ложноположительному  прогнозу  (100  —  специфичность)  для  всего  диапазона  значений  изучаемого  показателя.  Оптимальным  пороговым  уровнем  сывороточных  концентраций  адипоцитокинов  для  оценки  формирования  риска  развития  ДЗМЖ  является  значение  показателя  с  оптимальным  балансом  чувствительности  и  специфичности  (максимальная  прогностическая  эффективность).  Результаты  проведенного  анализа  с  оценкой  адекватности  представленных  моделей  (согласно  коэффициенту  AUC)  приведены  в  таблице  6.

Таблица  6.

Пороговые  значения  показателей  для  прогноза  развития  дисгормональных  заболеваний  молочных  желез  у  пациенток  с  метаболическим  синдромом

Графическая  характеристика  пороговых  уровней  основных  статистически  значимых  показателей  относительно  фактического  распределения  значений  в  группах  в  зависимости  от  наличия  ДЗМЖ  представлена  на  рисунке  1.

Базируясь  на  полученных  пороговых  значениях  отдельных  показателей,  мы  провели  оценку  относительного  риска  частоты  ДЗМЖ  для  соответствующих  диапазонов  показателей  —  выше  и  ниже  пороговых  значений  (рис.  2).  Полученные  результаты  свидетельствуют  о  том,  что  статистически  значимое  повышение  вероятности  развития  ДЗМЖ  может  быть  обусловлено  повышением  уровня  инсулина  >17,5  mIU/mL  (относительный  риск  10,9;  р<0,05),  снижением  уровня  липокалина  <49,0  ng/ml  (относительный  риск  3,46;  р<0,05),  а  также  снижением  уровня  адипонектина  <14,6  rg/ml  (относительный  риск  2,0;  р<0,05). 

Повышение  уровня  лептина  >950,0  ng/ml  и  уровня  резистина  >6,0  ng/ml  (относительные  риски  соответствуют  1,47)  формируют  тенденцию  к  повышению  риска  ДЗМЖ  (относительный  риск  1,47;  р>0,05). 

Прогностическая  оценка  исследуемых  факторов  не  является  однородной  —  коэффициент  гетерогенности  относительных  рисков  изучаемых  параметров  І²=60,1  %  (р=0,028),  что  является  предпосылкой  необходимости  комплексного  похода  в  оценке  изучаемых  показателей.

Заключение.  Итак,  результаты  нашего  исследования  четко  показали,  что  у  женщин  с  МС  существенно  повышен  риск  развития  доброкачественных  заболеваний  молочных  желез.  При  этом  влияние  ожирения  на  этот  риск  реализуется  за  счет  ассоциированного  с  гиперплазией  адипоцитов  нарушения  концентраций  некоторых  адипоцитокинов  (снижения  уровней  адипонектина  и  липокалина  при  повышении  уровней  лептина  и  резистина)  на  фоне  гиперинсулинемии.  При  этом  наибольшее  влияние  на  формирование  риска  ДЗМЖ  имеет  гиперинсулинемия:  при  повышении  сывороточный  концентрации  инсулина  выше  17,5  mIU/mL  вероятность  развития  доброкачественной  патологии  груди  увеличивается  почти  в  одиннадцать  раз.  В  результате  проведенных  исследований  выявлено,  что  наличие  доброкачественных  заболеваний  молочных  желез  сопровождается  существенным  изменением  уровней  адипонектина  и  резистина  на  фоне  гиперинсулинемии.  Полученные  нами  результаты  подтверждают  гипотезу  [2,  7,  10]  о  том,  что  инсулин,  помимо  метаболических,  обладает  еще  и  митогенными  и  антиапоптотическими  свойствами.  Известно,  что  гормонозависимые  паренхиматозные  клетки  молочной  железы  физиологически  окружены  адипоцитами  в  своеобразную  микросреду.  При  ожирении  активно  синтезируемые  жировыми  клетками  цитокины  могут  оказывать  непосредственное  локальное  влияние  на  процессы  ангиогенеза  и  участвовать  в  местных  провоспалительных  механизмах,  не  только  формируя  дисгормональную  гиперпролиферативную  патологию  груди  в  репродуктивном  возрасте,  но  и  существенно  увеличивая  риск  канцерогенеза  в  постменопаузе  [2,  16].  С  этой  точки  зрения,  модификация  образа  жизни  у  женщин  репродуктивного  возраста  с  МС  (потеря  веса,  увеличение  физической  активности,  диетические  изменения)  важна  не  только  в  свете  предупреждения  развития  сахарного  диабета  второго  типа,  инсульта  и  кардиоваскулярных  заболеваний,  но  и  с  целью  профилактики  рака  молочных  желез  в  постменопаузе.

Список  литературы:

1.Broch  M.  Circulating  retinol-binding  protein-4,  insulin  sensiivity,  insulin  secretion,  and  insulin  disposition  index  in  obese  and  nonobese  subjects  /  Broch  M,  Vendrell  J,  Ricart  W,  Richart  C,  Fernández-Real  JM  //  Diabetes  Care.  —  2007.  —  №  30.  —  Р.  1802—1806. 

2.Caldefie-Chézet  F.  Leptin:  Involvement  in  the  pathophysiology  of  breast  cancer  /  Caldefie-Chézet  F,  Dubois  V,  Delort  L,  Rossary  A,  Vasson  MP  //  Ann  Endocrinol  (Paris).  —  2013.  —  №  74(2).  —  Р.  90—101. 

3.Cavusoglu  E.  Adiponectin  is  an  independent  predictor  of  all-cause  mortality,  cardiac  mortality,  and  myocardial  infarction  in  patients  presenting  with  chest  pain  /  Cavusoglu  E,  Ruwende  C,  Chopra  V,  Yanamadala  S,  Eng  C,  Clark  LT,  Pinsky  DJ,  Marmur  JD  //  Eur  Heart  J.  —  2006  —  №  27.  —  Р.  2300—2309. 

4.Cho  YM.  Plasma  retinol-binding  protein-4  concentrations  are  elevated  in  human  subjects  with  impaired  glucose  tolerance  and  type  2  diabetes  /  Cho  YM,  Youn  BS,  Lee  H,  Lee  N,  Min  SS,  Kwak  SH,  Lee  HK,  Park  KS  //  Diabetes  Care.  —  2006.  —  №  29.  —  Р.  2457—2461. 

5.Craig  RL.  Retinol  binding  protein  4  as  a  candidate  gene  for  type  2  diabetes  and  prediabetic  intermediate  traits  /  Craig  RL,  Chu  WS,  Elbein  SC  Mol  //  Genet  Metab.  —  2007.  —  №  90.  —  Р.  338—344. 

6.Duncan  BB.  Adiponectin  and  the  development  of  type  2  diabetes:  the  Atherosclerosis  Risk  in  Communities  Study  /  Duncan  BB,  Schmidt  MI,  Pankow  JS,  Bang  H,  Couper  D,  Ballantyne  CM,  Hoogeveen  RC,  Heiss  G  //  Diabetes  2004.  —  №  53.  —  Р.  2473—2478. 

7.Fernández-Real  JM.  Innate  immunity,  insulin  resistance  and  type  2  diabetes  /  Fernández-Real  JM,  Pickup  JC  //  Trends  Endocrinol  Metab.  —  2008.  —  №  19.  —  Р.  10—16. 

8.Flo  TH.  Lipocalin  2  mediates  an  innate  immune  response  to  bacterial  infection  by  sequestrating  iron  /  Flo  TH,  Smith  KD,  Sato  S,  Rodriguez  DJ,  Holmes  MA,  Strong  RK,  Akira  S,  Aderem  A  //  Nature.  —  2004.  —  №  432.  —  Р.  917—921. 

9.Graham  TE.  Retinol-binding  protein  4  and  insulin  resistance  in  lean,  obese,  and  diabetic  subjects  /  Graham  TE,  Yang  Q,  Blüher  M,  Hammarstedt  A,  Ciaraldi  TP,  Henry  RR,  Wason  CJ,  Oberbach  A,  Jansson  PA,  Smith  U,  Kahn  BB  //  N  Engl  J  Med.  —  2006;  354.  —  P.  2552—2563. 

10.Gross  A.  Adipocytokines,  Inflammation,  and  Breast  Cancer  Risk  in  Postmenopausal  Women:  A  prospective  study  /  Gross  A,  Newschaffer  CJ,  Hoffman  Bolton  JA,  Rifai  N,  Visvanathan  K  //  Cancer  Epidemiol  Biomarkers  Prev.  —  2013.  —  №  7.  —  Р. 

11.Hou  WK.  Adipocytokines  and  breast  cancer  risk  /  Hou  WK,  Xu  YX,  Yu  T,  Zhang  L,  Zhang  WW,  Fu  CL,  Sun  Y,  Wu  Q,  Chen  L  //  Chin  Med  J  (Engl).  —  2007.  —  №  120(18).  —  Р.  1592-6.

12.Kadowaki  T,  Yamauchi  T,  Kubota  N,  Hara  K,  Ueki  K,  Tobe  K.:  Adiponectin  and  adiponectin  receptors  in  insulin  resistance,  diabetes,  and  the  metabolic  syndrome.  J  Clin  Invest.  —  2006.  —  №  116.  —  Р.  1784—1792. 

13.Kim  JY.  Obesity-associated  improvements  in  metabolic  profile  through  expansion  of  adipose  tissue  /  Kim  JY,  van  de  Wall  E,  Laplante  M,  Azzara  A,  Trujillo  ME,  Hofmann  SM,  Schraw  T,  Durand  JL,  Li  H,  Li  G,  Jelicks  LA,  Mehler  MF,  Hui  DY,  Deshaies  Y,  Shulman  GI,  Schwartz  GJ,  Scherer  PE  //  J  Clin  Invest.  —  2007.  —  №  117.  —  P.  2621—2637. 

14.Kistorp  C.  Plasma  adiponectin,  body  mass  index,  and  mortality  in  patients  with  chronic  heart  failure  /  Kistorp  C,  Faber  J,  Galatius  S,  Gustafsson  F,  Frystyk  J,  Flyvbjerg  A,  Hildebrandt  P  //  Circulation.  —  2005;  112.  —  P.  1756—1762. 

15.Lee  JW.  Visceral  adiposity  is  associated  with  serum  retinol  binding  protein-4  levels  in  healthy  women  /  Lee  JW,  Im  JA,  Lee  HR,  Shim  JY,  Youn  BS,  Lee  DC  //  Obesity  (Silver  Spring).  —  2007.  —  №  15.  —  P.  2225—2232. 

16.Ligibel  JA.  Obesity  and  its  impact  on  breast  cancer  /  Ligibel  JA,  Strickler  HD  //  Am  Soc  Clin  Oncol  Educ  Book.  —  2013.  —  Р.  52—9.