изучение комплексообразования глидеринина с ДМСО методом ЯМР спектроскопии

Смагулова Миргуль Есенгалиевна

канд. хим. наук, ст. преподаватель, КазАТУ, г. Астана

E-mail: samagulova_m_

Букеева Акбота Бультриковна

канд. хим. наук, доцент КазАТУ, г. Астана

E-mail: akbota712@mail.ru

Райсова Гульзира Кайдауловна

Химик, КазАТУ, г. Астана

E-mail: gulden_2003@mail.ru

STudy of complexing of gliderinin with DMSO by means of NMR spectrometry 

Mirgul Smagulova

Candidate of chemical sciences,

senior teacher of Kazakh Agrotechnical University, Astana

Akbota Bukeeva

Candidate of chemical sciences,

assistant professor of Kazakh Agrotechnical University, Astana

Gulzira Raisova

chemist of Kazakh Agrotechnical University, Astana

АННОТАЦИЯ

С целью создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов было изучено комплексообразование глидеринина с ДМСО. Методами ЯМР спектроскопии и квантовой химии и установлено, что водородная связь между ДМСО и ГЛД образуется за счет ОН группы карбоксильного заместителя ГЛД.

ANNOTATION

In order to invent new high-efficiency medicine complexing of gliderinin and DMSO was examined. By means of nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry and quantum chemistry methods there was elicited that hydrogen bond between DMSO and gliderinin forms by OH group of gliderinin’s carboxylic substituting group.

Ключевые слова: диметилсульфоксид, глидеринин, комплексообразование.

Keywords: dimethylsulfoxide, gliderinin, complexing.

Глидеринин – 18-дегидроглицерретовая кислота (ГЛД) является лекарственным препаратом, на основе которого выпускаются 1—2 % мазь и таблетированная форма в качестве дерматологического и гепатопротекторного средств, соответственно. Он обладает выраженным противовоспалительным действием, проявляет болеутоляющие и жаропонижающие свойства, при этом не угнетает центральную и периферическую нервные системы, вегетативную иннервацию, дыхание, артериальное давление и функцию сердца.

Диметилсульфоксид (ДМСО) широко используется в медицинской практике. Данное вещество обладает малой токсичностью (ЛД50 12 г на 1 кг), что позволило широко исследовать его фармакологические свойства. Основным свойством ДМСО является его высокая проницаемость через биологические мембраны. Будучи нанесенным на кожу, ДМСО быстро появляется в кровеносных сосудах и разносится по организму. ДМСО применяется в качестве местного анальгетика для ослабления или устранения болевых ощущений, в частности при радикулитах. За рубежом диметилсульфоксид используется как мочегонное средство, а также в качестве успокаивающего и придающего силу другим лекарствам, применяемым в медицинской практике.

Ранее, молекулярное строение ГЛД было определено в работе [1], где кристаллическая структура комплекса глидеринина с ДМСО была получена методом рентгеноструктурного анализа. В кристаллической структуре данного комплекса присутствует сильная межмолекулярная водородная связь О-Н…O длиной 1.79 Ǻ и неспецифическое взаимодействие типа S…O, расстояние между этими атомами 3.18 Ǻ. Посредством этих связей молекулы ГЛД и ДМСО объединяются в цепочки вдоль оси c. Других межмолекулярных водородных связей не наблюдается, присутствуют только Ван-дер-ваальсовые взаимодействия.

В работе [2] данный комплекс был изучен методом ИК спектроскопии. Было исследовано комплексообразование ГЛД с ДМСО и установлено, что комплексообразование осуществляется за счет водородной связи между ОН группой глидеринина и кислородным атомом ДМСО.

Для выяснения с какой ОН-группой молекулы ГЛД ДМСО образует водородную связь, мы использовали метод ЯМР спектроскопии (рисунок 1). Было интересным выяснить какое взаимодействие превалирует в растворе и следовательно данная связь будет наиболее выраженной в кристаллах.

Спектры ЯМР ¹Н исследуемых соединений в Д₂О записаны на спектрометре «Avance-III» производства немецкой фирмы Bruker с рабочей частотой на ядрах водорода 500 МГц. Внутренний стандарт - ГМДС. В основе этого метода лежит изменение химических сдвигов соединений, образующих в водных растворах комплексы.

Как видно из рисунка наибольшему влиянию подвергается протон у атома С19, т. е. можно сказать, что в растворе молекулы ДМСО взаимодействует с ОН-группой карбоксильного заместителя ГЛД.

Рисунок 1 - ¹Н ЯМР спектры ГЛД (а) и комплекса ГЛД+ДМСО (б)

Это также установлено методом квантовой химии [3]. В кристаллической структуре комплекса ГЛД с ДМСО молекула ДМСО имеет две связи: 04-Н…ОG длиной 3.20 Å с молекулой глидеринина. Показано, что стабилизация комплекса происходит за счет водородных связей между гидроксильными группами и молекулами ДМСО.

Расчет проведен полуэмпирическим квантомеханическим методом РМ3 в программном пакете HyperChem. При оптимизации геометрии комплекса использован алгоритм Полак-Рибери с заданной точностью градиента энергии 0.01 ккал/моль. Для оптимизированной конформации комплекса получены следующие значения теплоты образования и дипольного момента:

Теплота образования HF=-249.51 kcal/mol

Дипольный момент D=4.16 дебай

Рассчитанное значение теплоты образования показывают высокую стабильность комплекса глидеринина с ДМСО (рисунок 2). Расчеты показали присутствие водородной связи между атомом водорода карбоксильной группы ГЛД и атомом кислорода ДМСО. Расстояния между этими атомами составляет 1.80 А, что соответствует данным РСА.

Рисунок 2 - Пространственное строение комплекса ГЛД-ДМСО - модель цилиндры (Cylinders) с указанием зарядов на атомах

Таким образом, при изучении комплексообразования глидеринина с ДМСО методами ЯМР спектроскопии и квантовой химии установлено, что водородная связь между ДМСО и ГЛД образуется за счет ОН группы карбоксильного заместителя ГЛД. Кристаллический комплекс ГЛД+ДМСО нами изучен с целью создания новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных форм на его основе.

Список литературы:

1.Изотова Л.Ю., Бекетов К.М., Ибрагимов Б.Т., Эрмонов А.Э., Ирисметов М.П., Пралиев К.Д., Джиембаев Б.Ж. Молекулярное и кристаллическое строение комплекса 18-дегидроглицирретовой кислоты с диметилсульфоксидом // Химия природ. соед. - 1996. - № 3. С. 362—366.

2.Смагулова М.Е., Фасхутдинов М.Ф., Бекетов К.М., Джиембаев Б.Ж., Барамысова Г.Т. Исследование комплексообразования глидеринина с диметилсульфоксидом методом ИК спектроскопии // Хим. журнал Казахстана, спец. вып.- Алматы, 2007. С. 260—263.

3.Смагулова М.Е., Фасхутдинов М.Ф., Бекетов К.М. Квантохимический метод исследования комплекса глидеринина с диметилсульфоксидом // Сборник трудов Международной научно-практической конференции «Терпеноиды: достижения и перспективы применения в области химии, технологии производства и медицины». - Караганда, 9-11.04.2008 г. 235 с.