РОЛЬ ОЖИРЕНИЯ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Аннотация: Издавна классическими признаками воспаления считались покраснение, отек, боль, повышение местной температуры и нарушение функции. Но совсем иная ситуация обстоит с хроническим воспалением, которое зачастую имеет скрытое течение и может длиться многие годы или даже на протяжении всей жизни. Хроническое системное воспаление широко наблюдается при ожирении, оно обладает низкой интенсивностью и не связанно с какими-либо инфекциями. Об этом свидетельствуют многочисленные клинические и экспериментальные исследования. Избыточное отложение жира — это не только скопление избытка жировых клеток, перегруженных триглицеридами, но и немаловажный элемент эндокринной системы, который обладает эндо-, ауто- и паракринной функциями, обуславливающими развитие субклинического воспалительного процесса. Было собрано много новых фактов, которые существенно расширяют идеи о, казалось бы, достаточно типичной и старой проблеме ожирения. Обсуждению вопросов и проблем исследования проявлений, причин и последствий воспаления жировой ткани посвящен настоящий обзор.

Ключевые слова: жировая ткань, адипокины, воспаление, ожирение, гипоксия, макрофаги, цитокины, белки острой фазы

Введение

Во всем мире распространенность ожирения резко увеличивается, по данным 2014 года, более 1,9 миллиарда взрослых людей в возрасте 18 лет и старше имеют избыточный вес. Из этого числа свыше 600 миллионов человек страдают от ожирения. Между тем, детское ожирение растет с еще более угрожающей скоростью, предполагается, что эта эпидемия вряд ли уменьшится в ближайшее время. Висцеральное ожирение сопровождается комплексом метаболических нарушений: инсулинорезистентность, низкий уровень ЛПВП, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, заболевания сердечно-сосудистой системы. Этот неблагоприятный метаболический профиль в настоящее время составляет так называемый метаболический синдром, который на сегодня очень распространен и приобретает масштабы пандемии XXI века. Современные теории рассматривают резистентность к инсулину как главный фактор, связующий висцеральное ожирение с неблагоприятными метаболическими изменениями, однако исследования показывают, что патофизиология метаболического синдрома не может быть объяснена только инсулинорезистентностью. Развивается концепция, согласно которой ожирение вызывает хронический неинтенсивный системный воспалительный ответ, провоцирующий повышенную устойчивость к инсулину посредством увеличения продукции воспалительных медиаторов избыточным числом жировых клеток. Причем ткани, удаленные от жировой, не проявляют явной воспалительной реакции, однако они подвергаются воздействию повышенных уровней адипокинов, которые секретируются активированными и гипертрофированными адипоцитами. Действие цитокинов заключается не только в их способности снижать чувствительность к инсулину, но и в увеличении воспалительной реакции, которая может привести к усилению тканевого повреждения, а затем к дисфункции органов. К таким нарушениям относят ишемию миокарда, ишемический инсульт, гипертоническую болезнь и неалкогольную жировую болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит.

Гипоксия - пусковой механизм развития воспаления жировой ткани

Известно, что в жировой ткани(ЖТ) небольшое количество сосудов, тем не менее каждый адипоцит получает необходимые вещества благодаря развитой системе капилляров. Но увеличение размеров жировых клеток может способствовать гипоксии жировой ткани. Так, расстояние для диффузии кислорода примерно 120 мкм в тканях, однако, когда диаметр адипоцитов становится ≥120 мкм, крупные адипоциты образуют барьер, блокирующий диффузию кислорода к дистальным областям жировой ткани. Также, есть несколько других косвенных аргументов в пользу гипотезы гипоксии - в частности, доля сердечного выброса и кровотока, что идет на ЖТ, не увеличивается при ожирении, несмотря на увеличении массы ткани, к тому же, у тучных людей не наблюдается увеличение кровотока в жировой ткани после приема пищи, т. е.  отмечается снижение тканевого кровотока. Гипоксия стимулирует экспрессию провоспалительных адипокинов, повышает экспрессию GLUT4, что свидетельствует об активизации утилизации глюкозы адипоцитами в условиях недостатка кислорода, изменяет метаболизм жировых клеток и функциональное состояние ткани в целом и самое важнейшее - индуцирует и поддерживает воспалительный процесс [6, 10].

Гипоксемическое состояние в большинстве случаев приводит к развитию интерстициального фиброза, причем 70% внеклеточных протеинов производятся преадипоцитами. Данное обстоятельство в определенной степени объясняет безуспешность терапии ожирения у некоторых больных, несмотря на адекватность проводимого лечения [2, 3, 4].

Эндокринная функция жировой ткани

Изменение понимания жировой ткани от пассивного органа хранения энергии до активного участника в гормональной регуляции произошло сравнительно недавно. Белая жировая ткань помимо запасания жирных кислот, холестерина, ретинола и стероидных гормонов является одним из основных органов эндокринной системы, которая секретирует огромный спектр белковых факторов и гормоноподобных пептидов, получивших название адипокины, которые действуют аутокринным, паракринным или эндокринным путем, тем самым контролируя различные метаболические функции. В настоящее время были определены различные функции более 50 адипокинов, но наиболее тесно изучены на сегодняшний день лептин, адипонектин и такие цитокины как ИЛ-6 и ФНО-α.

Лептин

Серьёзный поворот в понимании физиологии жировой ткани произошел в 1994-1995 гг., благодаря открытию гормона лептина. Лептин является основным медиатором энергетического баланса, который передает информацию о истощении или накоплении жировых запасов в ЦНС. Взаимодействуя с рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, он вызывает снижение аппетита, вне ЦНС - повышает чувствительность скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину. Очевидно, что уровень лептина в сыворотке крови пропорционален индексу массы тела, поэтому, тучные люди с метаболическим синдромом, как правило, имеют более высокие концентрации циркулирующего гормона, но тем не менее, у них развивается устойчивость к гипоталамическим эффектам лептина. Поэтому, катаболические пути, предназначенные для снижения аппетита и повышения расхода энергии, не активируется и избыток массы тела сохраняется [8].

Также были выяснены эффекты лептина на иммунные и воспалительные реакции. Действуя на различные изоформы своего рецептора, находящиеся на лимфоцитах, моноцитах и эндотелиальных клеток, лептин защищает Т-лимфоциты от апоптоза, увеличивает пролиферацию наивных Т-клеток при одновременном снижении пролиферации клеток памяти, в моноцитах активирует фагоцитоз и продукцию цитокинов, а в эндотелиальных клетках повышает экспрессию молекул адгезии и вызывает окислительный стресс. Таким образом, увеличение концентрации лептина в сыворотке через прямое воздействие на иммунную систему может вызвать провоспалительное состояние, но пока только косвенные данные исследований показывают, что этот медиатор способствует хроническому воспалению низкой интенсивности у лиц с метаболическим синдромом [4].

Адипонектин

Среди прочих адипокинов особое внимание ученых привлекает адипонектин за его роль в регуляции чувствительности к инсулину. Его физиологическое значение заключается в повышении чувствительности тканей к инсулину, в усилении эффектов инсулина в периферических тканях, в первую очередь в мышцах, печени и жировой ткани, а также оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие. Хотя адипоциты являются наиболее важным источником адипонектина, его титр не увеличивается при ожирениии, а, наоборот, наблюдается обратная тенденция - снижение уровня у тучных людей и повышение уровня у пациентов с анорексией. В гепатоцитах на молекулярном уровне этот адипокин угнетает ключевые ферменты глюконеогенеза – глюкозо-6-фосфатазу и фосфоенолпируваткарбоксикиназу, таким образом усиливая эффекты инсулина. К тому же адипонектин снижает внутриклеточный уровень триглицеридов, усиливая утилизацию жирных кислот в митохондриях печеночных и мышечных клеток, усиливает транслокацию белка-переносчика глюкозы - ГЛЮТ-4 из цитоплазмы в мембрану мышечных клеток, обеспечивая лучшее усвоение глюкозы. Поэтому снижение секреции адипонектина рассматривается как ведущий фактор развития инсулинрезистентности при ожирении.

Ингибируя биологическую активность ФНО-α, адипонектин подавляет экспрессию молекул адгезии(ICAM-1) в эндотелиальных клетках, таким образом предотвращая адгезию к эндотелию моноцитов, а также стимулирует продукцию NO, что объясняет его защитное действие в отношении сосудистой стенки.Вышеуказанные эффекты обуславливают повышенный интерес к изучению адипонектина, что позволит в скором времени использовать этот адипокин в качестве лечения метаболического синдрома, сахарного диабета II типа и атеросклероза.

Схожими эффектами обладает висфатин, секретируемый висцеральной жировой тканью, к тому же были получены результаты исследований, свидетельствующие о том, что он может взаимодействовать с рецепторами инсулина и оказывать инсулинометическое действие [4].

Фактор некроза опухоли – α(ФНО-α)

В начале 1990-х произошло открытие провоспалительного цитокина -  фактора некроза опухоли – α(ФНО- α), что стало важным достижением  в признании секреторной функции жировой ткани. Сначала считалось, что ФНО- α участвует в резком похудании(кахексии), но затем выяснилось его патогенетическое значение.

В настоящий момент показано, что ФНО-α реализует свой эффект местно ауто- или паракринным путем, так как концентрация ФНО-α в тканях во много раз выше, чем в крови. ФНО-α может непосредственно привести к инсулинорезистентности путем активации серинкиназы, которая фосфорилирует серин в молекуле рецептора инсулина, или посредством снижения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, что ведет к снижению активности фосфоинозитол-3-киназы - важнейшего вторичного мессенджера, который обуславливает большинство метаболических эффектов инсулина.

Второй механизм, посредством которого ФНО-α может снижать чувствительность к инсулину - это повышение уровня циркулирующих свободных жирны кислот. ФНО-α индуцирует липолиз и стимулирует липогенез в печени, способствуя высвобождению жирных кислот в кровь, таким образом вызывая резистентность к инсулину в периферических тканях.

И третий потенциальный механизм – это угнетение секреции адипонектина, который является важным медиатором чувствительности к инсулину, что вероятно объясняет, как паракринные эффекты ФНО-α в жировой ткани могут привести к системной инсулинорезистентности [4, 8].

Повышенная локальная концентрация ФНО-α, лептина, резистина, пониженные уровни адипонектина и окислительный стресс приводит к увеличению экспрессии адгезивных молекул ICAM-1 и E- и Р-селектина на эндотелиальных клетках, это сопровождается интенсификацией прилипания лейкоцитов и формированием тромбоцитарных агрегатов, которые препятствуют току крови. К тому же, ФНО-α инактивирует сосудистый миорелаксант - оксид азота(NO), что приводит к сужению сосудов. В результате снижается скорость кровотока в капиллярах, ухудшается тканевая перфузия, развивается состояние гипоксии. Впоследствии гипоксия приводит к нарушению барьерной функции, усиливается фенестрация капилляров, повышается сосудистая проницаемость, которая ведет к интерстициальному отеку. Следовательно, отмечается нарушение микроциркуляции, которое является одним из важных элементов воспалительного процесса [1,5].

Интерлейкин-6(ИЛ-6)

Большинство цитокинов функционируют преимущественно паракринно или аутокринно, но ИЛ-6, необычен тем, что он является истинным эндокринным цитокином, это означает, что большинство клеточных мишеней этого цитокина удалены от места синтеза, поэтому эффекты ИЛ-6, коррелируют с его концентрацией в сыворотке. В жировой ткани секретируют ИЛ-6 адипоциты и макрофаги, измерения артериовенозной разницы цитокина показали увеличение концентрации в сыворотке ИЛ-6, что ясно показало секрецию ИЛ-6 жировой тканью, которая вырабатывает примерно 30% от циркулирующего ИЛ-6 в организме человека. Как лептин, так и продукция ИЛ-6 жировой тканью возрастает с увеличением массы тела, повышение концентрации циркулирующего ИЛ-6 тесно связано с резистентностью к инсулину. Хотя ИЛ-6 является весьма плейотропным цитокином, который оказывает влияние на многие ткани, влияние на печень, костный мозг и эндотелий является наиболее значимым в возникновении осложнений ожирения.

Циркулирующий ИЛ-6 является одним из наиболее важных факторов, определяющих выработку печенью белков острой фазы. Это обеспечивает быстрый скоординированный физиологический ответ на повреждение тканей или инфицирование, направленный на активизацию защитных механизмов организма: уничтожение патогенных микроорганизмов, устранение поврежденных клеток и восстановление поврежденных тканей. Одним из наиболее значимых белков острой фазы является C-реактивный белок(СРБ), который прикрепляется к мембране поврежденных клеток и вызывает их гибель путем активации реакций каскада комплемента. Очевидно, СРБ это один из самых ярких маркеров метаболического риска и, кроме того, может непосредственно участвовать в механизмах повреждения сосудистой стенки, ведущих к атеросклеротическому поражению и заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Продукция СРБ в печени регулируется циркулирующим ИЛ-6, поэтому можно утверждать, что этот цитокин, концентрация которого возрастает при ожирении, существенно способствует возникновению хронической системной воспалительной реакции.  Несмотря на то, что СРБ является самым известным маркером действия ИЛ-6, многие другие ИЛ-6-зависимые факторы могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний, к примеру, при посредничестве ИЛ-6 увеличивается белок острой фазы фибриноген, который способствует риску образования тромба. Кроме того, эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов являются объектами действия ИЛ-6, что приводит к увеличению экспрессии молекул адгезии, которые также способствуют воспалению сосудистой стенки и ее повреждению [8].

Адипоциты помимо вышеназванных веществ способны синтезировать ряд других хемокинов и цитокинов: резистин, ИЛ-8, МСP-1(моноцитарный хемотаксический протеин-1), адипсин (фактор комплемента) и белок, стимулирующий ацилирование(ASP), роль которых в жировом и углеводном обмене, а также в развитии ожирения и гиперлипидемии не исключается, но не достаточна изучена либо не является столь существенной.

Следует упомянуть, что все эндокринные расстройства приводят к преимущественному увеличению висцеральной жировой ткани, поскольку висцеральные адипоциты, имея высокую плотность глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность рецепторов к инсулину, обладают высокой чувствительностью к развивающимся гормональным изменениям. Эти особенности висцеральной жировой ткани являются определяющими в развитии и прогрессировании метаболических нарушений вследствие активации липолиза, увеличении концентрации свободных жирных кислот и усиления глюконеогенеза в печени.

Жировая ткань как орган иммунной системы

На сегодняшний день получены результаты, доказывающие наличие в жировой ткани почти всех известных толл-подобных рецепторов(TLR) - рецепторов системы врожденного иммунитета, особенно многочисленны среди них – TLR-4. Лигандами TLRs являются ЛПС микроорганизмов, так и насыщенные жирные кислоты. Активация TLRs жировой ткани ведет к усилению синтеза адипокинов, цитокинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLRs, приводя к инсулинорезистентности жировой ткани и повышению уровня глюкозы и липидов в крови. Биологический смысл данных эффектов - обеспечение иммунных реакций энергетическим материалом, но в условиях чрезмерной активации TLRs инсулинрезистентность приобретает патологический характер и, наряду с воспалением жировой ткани, гиперпродукцией адипокинов и цитокинов, способствует прогрессированию ожирения, сахарного диабета, атеросклероза [1, 2].

Инфильтрация жировой ткани макрофагами

По мере синтеза и местного высвобождения адипокинов и цитокинов достигается определенный порог, инициирующий привлечение большого числа иммунных клеток, включая моноциты и Т-лимфоциты, в жировую ткань, причём уровни провоспалительных цитокинов и плотность макрофагов в висцеральных жировых депо гораздо выше, чем в подкожной жировой клетчатке. Хотя механизмы, лежащие в основе набора и активации макрофагов в жировой ткани, остаются плохоизученными, появляются данные, что хемокины жировой ткани (возможно адипоцитов) в значительной степени ответственны за вербовку, удержание и активацию предшественников макрофагов (моноцитов) в жировой ткани. Так, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) выступает в качестве основного медиатора вербовки моноцитов в жировой ткани, в то время как макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), как полагают, опосредуют преобразование моноцитов в макрофаги. Роль MCP-1 и M-CSF подтверждается сообщениями о положительной корреляции между ожирением и количеством MCP-1 в жировой ткани и корреляции между M-CSF и инфильтрацией макрофагами в висцеральной жировой ткани.

Между адипоцитами и макрофагами перекрестные взаимоотношения, это обуславливается способностью одних клеток повышать или угнетать синтез белка-медиатора другими и наоборот. Например, адипоциты могут вызывать значительное увеличение продукции ФНО-α, ИЛ-6 макрофагами, в то время как ФНО-α, высвобождаемый макрофагами, ингибирует продукцию адипонектина адипоцитами, который угнетает адгезию макрофагов к эндотелиальным клеткам. Вероятные последствия этих перекрестных взаимодействий между макрофагами и адипоциты включают усиление и поддержание воспалительного процесса, и как следствие - увеличение массы жировой ткани [5, 7].

Известно, что предшественники адипоцитов обладают сильной фагоцитарной активностью и могут быть преобразованы в макрофаг-подобные клетки в ответ на соответствующие стимулы (ФНО-α или прямой контакт между преадипоцитами и макрофагами). Кроме того, существуют многочисленные гены, которые кодируют факторы транскрипции, цитокины, воспалительные сигнальные молекулы, транспортные белки жирных кислот, которые являются общими для адипоцитов и макрофагов.

После активации макрофаги секретируют множество цитокинов и хемокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и МСР-1, которые, как известно, вызывают резистентность к инсулину в адипоцитах. Эти вещества дальше привлекают и активируют макрофаги в жировой ткани и, как следствие, чувствительность к инсулину в адипоцитах становится все более нарушенной, в конечном итоге развивается системная устойчивость к инсулину [9]. Поэтому в последнее время макрофаги привлекают большое внимание после открытия их роли в секреции воспалительных медиаторов самостоятельно или совместно с адипоцитами.

Заключение

Интерес к жировой ткани в качестве активного секреторного органа, а также открытие тесной связи и сходств между адипоцитами и иммунными клетками породили значительное количество захватывающих данных, которые произвели революцию в понимании роли жировой ткани в физиологических и патологических процессах. Существует убедительные доказательства того, что ожирение индуцирует хроническое низкоинтенсивное воспалительное состояние. Воспалительные сигналы возникают в висцеральной жировой ткани по мере увеличения жирового депо в ответ на положительный энергетический баланс. Адипоциты и макрофаги в пределах жировой ткани выделяют многочисленные гормоны и цитокины, которые обуславливают характерные патофизиологические изменения в метаболизме. Так, из жировой ткани были получены такие цитокины как ИЛ-6 и лептин, основной мишенью провоспалительного действия которых на местном и системном уровне являются микрососуды. Нарушение функциии артериол, капилляров и венул в свою очередь способствует инициации и распространению воспалительной реакции.

Недооценка взаимосвязи ожирения с воспалением приводит к неудачам в снижении веса, так как ожирение и воспаление – это порочный круг причинно-следственных связей. Ожирение провоцирует воспаление, воспаление в свою очередь, усугубляет ожирение и препятствует снижению веса.

На данном этапе необходимо более подробно изучить продукцию адипокинов жировой тканью, различия между висцеральной и подкожной жировой тканью, а также роль жировой ткани в модуляции иммунитета и воспаления. Но тем не менее исследования продолжают представлять новую информацию о взаимосвязи между воспалением и ожирением, что позволит в скором времени создать новые подходы к лечению метаболического синдрома.

Список литературы:

1. Hotamisligil G.S., Murray D.L., Choy L.N., Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2008. №91. P. 4854–4858.
2. Harman-Boehm I., Bluher M., Redel H., Sion-Vardy N., Ovadia S., Avinoach E., Shai I., Kloting N., Stumvoll M., Bashan N., Rudich A. Macrophage infiltration into omental versus subcutaneous fat across different populations: effect of regional adiposity and the comorbidities of obesity. J. Clin. Metab. 2007. №92. P. 2240 – 2247.
3. Grunfeld C, Feingold K.R. The metabolic effects of tumor necrosis factor and other cytokines. Biotherapy. 2007. №3. P. 143–158.
4. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2005. № 115(5). P. 911-919.
5. Vachharajani V., Granger D.N. Adipose tissue: a motor for the inflammation associated with obesity. IUBMB Life. 2009. №61(4). P. 424-430.
6. Trayhurn P., Wang B., Wood I.S.: Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function in obesity? Br J Nutr. 2008. P. 1-9.
7. Wellen K.E, Hotamisligil G.S. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest. 2003. №112(12). P. 1785-1788.
8. Wisse BE. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J Am Soc Nephrol. 2004. №15(11). P. 2792-2800.
9. Xu H, Barnes G.T., Yang Q., Tan G., Yang D., Chou C.J., Sole J., Nichols A., Ross J.S., Tartaglia L.A., Chen H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003. №112(12). P. 1821-30.
10. Ye J., Gao Z., Yin J., He Q. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ob and dietary obese mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007. №31. P.1118–1128.