ПСОРИАЗ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ЛЕЧЕНИЕ

Псориаз – болезнь хоть и не смертельная, но оказывающая на качество жизни колоссальное влияние, особенно при его неправильном и несвоевременном лечении. Псориаз относят к системным заболеваниям, так как он поражает не только кожу, но также внутренние органы, кости и суставы. В патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы: опорно-двигательная, сердечно-сосудистая, пищеварительная, нервная, мочевыделительная. [1] У таких больных нарушается трудоспособность, их социальная активность снижается, т.е. псориаз имеет не только медицинскую значимость, но и социальную. В связи с этим в 2004 году 29 октября провозгласили Всемирным днем борьбы с псориазом, целью которого является повышение осведомленности людей об этой проблеме.

Псориаз – хронический дерматоз мультифакторной природы, при этом доминирующим значением среди всех факторов его развития обладают генетические. Псориаз характеризуются тремя основными процессами: 1) гиперпролиферацией кератиноцитов; 2) нарушением кератинизации; 3) воспалительной реакцией в дерме. [1]

Прежде чем говорить о факторах, которые могут спровоцировать манифестацию заболевания, необходимо несколько подробнее разобраться в генетических особенностях псориаза. На долю влияния наследственности на развитие болезни отводится около 60-70%, тогда как на долю средовых факторов приходится соответственно 30-40%. [3]

В пользу доминирования генетической составляющей псориаза свидетельствуют статистические данные. Частота выявления заболевания выше у родственников больного, причем риск заболеть псориазом тем выше, чем ближе родство с уже заболевшим. Конкордантность монозиготных близнецов значительно выше (достигает 72%), чем дизиготных близнецов (12-30%). В целом наследуемость псориаза колеблется в пределах 60-90%, что является одним из самых высоких показателей среди заболеваний с мультифакторной природой. [5]

Кроме того, генетическая составляющая влияет на тяжесть и дебют заболевания. Так, выделяют два типа псориаза. 1 тип характеризуется выраженной наследственной предрасположенностью, связанной с системой HLA-АГ, ранним началом болезни (до 25 лет) и тяжелым течением. 2 тип отличается поздним дебютом (после 40 лет), более легким течением и, как правило, отсутствием болезни в семейном анамнезе. [3,5,6]

До сих пор ведется поиск специфического гена, который отвечал бы за развитие псориаза. Уже сейчас выделено несколько локусов предрасположенности, которые картированы на 8 хромосомах (PSORS1 – PSORS8). Главным из всех локусов считается PSORS1 с аллелью HLA-Cw6 на коротком плече 6 хромосомы (6p21.3), которому отводится до 50% всего генетического компонента болезни. Это локус содержит сцепленные гены, которые активно экспрессируются на поверхности клеток кожи. [2] Существует около сорока дополнительных локусов, гены которых играют значительную роль в патогенезе псориаза. Так, сюда относятся гены рецепторов ИЛ-23 и гены нетранслируемой области ИЛ-12В, что подтверждает факт участия Т-клеток и Th17 в развитии заболевания. [6]

Мутации в соответствующих генах не могут проявиться без воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды. Это может быть влияние протоонкогенов и бактериальных антигенов, в т.ч. стрептококковой природы. Существует связь между возникновением заболевания и алкогольной и никотиновой сенсибилизацией, причем риск псориаза повышается с увеличением стажа курения и числом выкуренных сигарет в день. Имеется ассоциация дебюта болезни с приемом медикаментов, особенно β-адреноблокаторов и оральных контрацептивов. К другим провоцирующим факторам относятся УФ-облучение, травмы, ВИЧ-инфекция. [1]

При воздействии провоцирующих факторов внутриэпидермальные макрофаги – клетки Лангерганса – начинают активно вырабатывать интерлейкины 12 и 23, основными клетками-мишенями которых являются Т-лимфоциты. Эти интерлейкины стимулируют наивные Т-лимфоциты, которые дифференцируются до Th1 u Th17 и начинают активно пролиферировать и вырабатывать различные цитокины, которые и играют ведущую роль в появлении характерных изменений при псориазе.

Функция Th1 - усиление активности макрофагов, направленной на уничтожение захваченного антигена, или приведение его в иммуногенную форму. После стимуляции Тh1 вырабатывают интерферон-γ, ИЛ-2, фактор некроза опухоли-α, стимулируют пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и активируют макрофаги.

Функцией Th17 является защита от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно элиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов. Кроме того, Тh17 часто ассоциированы с различными аутоиммунными процессами, в том числе и с аллергическими реакциями. После стимуляции начинают вырабатывать фактор некроза опухоли-α, ИЛ-17а, ИЛ-22.

Цитокины влияют на активность ферментов Янус-киназ, которые ассоциированы с рецепторами цитокинов. Янус-киназы находятся в клетке в неактивном состоянии. После активации Янус-киназ фосфорилируется множество тирозинов, к которым позже присоединяются белки из группы STAT, и происходит активация транскрипции тех генов в ядре клетки, которые должны индуцироваться данным цитокином. [2]

Дальнейшее развитие воспалительных иммунопатологических процессов в коже определяется постоянным возбуждением Т-лимфоцитов как в результате представления антигена/суперантигена антигенпредставляющими клетками, так и в результате аутореактивности.

Все вышеперечисленное обусловливает характерные для псориаза процессы: акантоз, папиломатоз, паракератоз, истончение или отсутствие зернистого слоя, микроабсцессы Мунро-Сабуро-Копытовского, вазодилятация, воспалительная инфильтрация. Нарушается клеточная пролиферация и процесс кератинизации. Пролиферативная активность кератиноцитов в псориатической бляшке выше, чем в нормальной коже. Перемещение кератиноцитов происходит быстрее, продолжительность их жизненного цикла сокращается.

Целью лечения является устранения воспаления с подавлением гиперпролиферации и нормализацией процесса кератинизации, а также повышение качества жизни пациента. Всего можно выделить следующие направления лечения: биологическое, в т.ч. ингибирование киназ, иммуносупрессивное, цитостатическое, ретиноидное лечение, фототерапия, терапия аналогами витамина D и наружное лечение. [1, 2]

Показаниями к назначению биологической терапии являются тяжелые и среднетяжелые формы псориаза, псориатический артрит. При этом необходимо проводить скрининговые исследования на туберкулез (флюорография, реакция Манту, квантифероновый и диаскиновый тесты), убедиться в отсутствии беременности, исключить онкопатологию, активные инфекции и недостаточность кровообращения II-III степени.

Биологическая терапия подразумевает использование препаратов, ингибирующих провоспалительные цитокины или иммунокомпетентные клетки. ФНО-α играет одну из ведущих ролей в патогенезе псориаза, так как поддерживает воспаление различными путями, в т.ч. способствует выработке вторичных медиаторов воспаления и молекул адгезии, поэтому ингибирование этого вещества не может не дать положительный эффект. К препаратам-ингибиторам ФНО-α относятся инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб.  Кроме ФНО, центральными цитокинами в патогенезе болезни являются ИЛ-12 и ИЛ-23, против которых также разработаны препараты-ингибиторы: устекинумаб и секукинумаб. В связи с обнаруженным влиянием Янус-киназ на развитие псориаза целесообразен поиск препаратов, ингибирующих эти ферменты. К последним относится тофацитиниб – первый обратимый ингибитор Янус-киназ, который разрешен FDA для лечения ревматоидного артрита. [2]

В качестве иммуносупрессора препаратом выбора является циклоспорин А, который подавляет клеточный и гуморальный иммунные ответы, ингибируя транскрипцию иРНК, кодирующую провоспалительные цитокины и синтез ИЛ-2 Т-хелперами. Как цитостатик применяю метотрексат, который через каскад реакций подавляет синтез ДНК и, соответственно, клеточный митоз и пролиферацию. В процессе лечения последними двумя препаратами еженедельно необходимо контролировать показатели крови (лейкоциты и тромбоциты в ОАК) и функцию печени, т.к. они угнетают цитохром Р450.

Ароматические ретиноиды (ацитретин) также показали высокую эффективность при лечении псориаза, однако большое количество побочных действий (тератогенность, гепатотоксичность, сухость слизистых, кровоточивость, риск развития конъюнктивитов и изменений хрусталика) не позволяет широко использовать данную группу препаратов. Механизм их действия заключается в угнетении пролиферации эпителиальных клеток, нормализации кератинизации и стабилизации мембран клеток. [1,2]

Фототерапия как метод лечения псориаза включает в себя фотохимиотерапию – ФХТ (ПУВА-терапию), бальнеоФХТ (ПУВА-ванны), ре-ПУВА-терапию, узкополосную средневолновую УФ терапию, использование эксимерного лазера. [1,2]

При применении ПУВА-терапий используются комбинация воздействия УФ лучей с длиной волны 360-365 нм и фотосенсибилизаторов, например, оксорален, аммифурин. Фотосенсибилизатор активируется под действием ультрафиолетовых лучей, взаимодействует с ДНК клеток и тормозит синтез нуклеиновых кислот и белка, таким образом угнетая пролиферацию клеток. Особенностью ре-ПУВА-терапии является начало приема неотигазона (ароматического ретиноида) за 7-10 дней с последующим присоединением к лечению ФХТ, что повышает эффективность последней и используется для лечения тяжелых и торпидных форм псориаза. [1]

В комплексном лечении псориаза используется дезинтоксикационная и десенсибилизирующая терапия. Выбор средства для наружного лечения производят с учетом фазы заболевания: в фазу прогрессирования предпочтение отдают индифферентным жирным мазям и топическим глюкокортикостероидам, в фазу стабилизации применяют мазь салициловой кислоты с ГКС (дипросалик).

Список литературы:

1. Бакулев А.Л., Шагова Ю.В., Козлова И.В. Псориаз как системная патология // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2008. – Т.4, №1. – С. 13-20.
2. Бакулев А.Л. Псориаз // Лекционный материал кафедры кожных и венерических болезней Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского. – 2016.
3. Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Голубцов В.И., Корхмазова С.А. Генетические факторы этиологии и патогенеза псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. – 2011. - №1. – С. 23-27.
4. Левитан А.И., Решетько О.В. Инновационные лекарственные средства для лечения псориатического артрита (обзор). // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2015. – Т.11, №3. – С. 423-425.
5. Минеева А.А., Кожушная О.С., Волнухин В.А., Фриго Н.В., Знаменская Л.Ф., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е. Изучение генетических факторов предрасположенности к развитию псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. – 2012. - №3. – С. 22-29.
6. Boehncke Wolf-Henning, Schön Michael P. Psoriasis // The Lancet. – 2015. – Vol.386, №9997. – P. 983-994.