СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О МАТЕМАТИЧЕСКОМ МОДЕЛИРОВАНИИ НЕЙРОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ

Современная наука не может обойтись без математического моделирования (ММ) различных по своей природе явлений. На данный момент без ММ не обходятся инженерные разработки, фармакологические исследования, вплоть до подачи регистрационного досье, а также исследования в биологии и медицине. ММ представляет собой не только простое описание поведения какой-либо системы, но и обладает предсказательной способностью. Таким образом, построение ММ на сегодняшний день не является, чем-то особенным, а скорее наоборот – есть требование к высокому уровню научных исследований. 

Целью данной работы является рассмотрение популярных моделей спайковой нейрональной активности.

Первая ММ нейрональной активности принадлежит Луи Лапику [4], которую он предложил в 1907 г. Модель описывается следующими уравнениями (1):

, (1)

где V(t) – мембранный потенциал нейрона, θ – порог генерации спайка, I_ext – сумма всех токов; τ₁ и τ₂ – константы времени синаптических токов.

Из модели 1 видно, что спайк возникает в тот момент времени, когда V(t), то есть мембранный потенциал достигает порогового уровня θ. Очевидно, что у данной ММ существует большой недостаток: при линейном увеличении тока появляется бесконечно большое увеличение частоты срабатывания, что возможно только в идеальных условиях, без тока утечки.

Ходжкин и Хаксли смогли решить данную неточность ММ [1]. Им удалось построить ММ на основе экспериментальных данных, которая с высокой точностью описывает спайк с учетом динамики ионных каналов. Данная модель представляла следующий набор уравнений (2):

                          (2)

В уравнениях (2) V – это переменная, которая описывает мембранный потенциал, а изменения его описывается суммой токов, текущих через плазмолемму. Здесь учтены токи: K⁺, Na⁺, Cl^-, а также токи утечки. При этом, изменение проводимости каналов определяется воротными переменными m, n, h. Динамика данных переменных описывается тремя дифференциальными уравнениями (2). g_Na, g_K, g_l – параметры, которые определяют максимальную проводимость каналов, а V_Na, V_K и V_l   – равновесные потенциалы Нернста.

Модель Ходжкина и Хаксли, является основополагающей моделью всех дальнейших научных изысканий. При этом несмотря то, что данная ММ модель хорошо описывает реальное поведение нейрона вместе с пороговыми и пред пороговыми потенциалами, она обладает рядом недостатков. С одной стороны, модель вычислительно сложна, а с другой она плохо описывает пачечную активность [1]. 

Проблема пачечной активности была частично решена при добавлении в модель Ca⁺⁺ каналов [3]. Но достаточно точно описать разнообразные режимы практически не удалость, при этом все модели были очень сложны не только для аналитических исследований, но также и для компьютерных симуляций[hjhjh].

В 1961 г. Была предложена упрощенная ММ Ходжкина и Хаксли [2]. Данная модель имеет всего два уравнения (3):

                                                          (3)

где V – переменная мембранного потенциала, I – входящий ток, w – переменная восстановления, а и b экспериментально подбираемые параметры.

В модели (3) наблюдается простой бистабильный режим.

ММ Моррис-Лекара [4], которая была предложена в 1981 г., также как упрощение модели Ходжкина и Хаксли имеет систему уравнений описывающую сложное поведение мембранного потенциала и активацией ионных каналов. Данная модель была представлена в следующем виде (4):

 где 

                                            (4)

MSS(V) и WSS(V) – некоторые функции, которые возникают из гипотезы того, что в равновесии открытые и закрытые состояния ионных каналов разделены исходя из распределения Больцмана. При этом изменение тока, характеризуется седло-узловой бифуркацией с возникновением предельного цикла.

Помимо ММ, которые были представлены, как описание единичной спайковой активности нейрона, так и пачечной активности существуют модели спонтанной нейронной активности, задаваемой пейсмекерными нейронами. Так, самой популярной является модель модифицированного генератора ФитцХью-Нагумо [5]., которая может быть описана следующими уравнениями (5):

                                (5)

где x и y – есть динамика первого блока, u и v – динамика второго блока, f(u) – нелинейная функция, ε1 и ε2 – малые параметры, I –постоянный внешний стимул γ, β, l > 0, α < 0 – параметры Ван дер Поля и связь блоков.

Проблемы выше указанных моделей состоят в том, что они отражают некий аспект, но не полную нейрональной активность вместе с пачечными спонтанными и единичными всплесками.

Наиболее точная модель была предложена Таквелом и Пеннингтоном в 2014 г [6]. В данной работе моделируется 16 ионных каналов включая ток утечки. Используется 96 параметров и более 40 дифференциальных и алгебраических уравнений.

В общем виде модель можно записать так (6):

(6)

где m_∞ и h_∞ - переменные устойчивого состояния, τ_m и τ_h – временные константы кальциевой концентрации. 

Очевидно, что такая модель хоть и хорошо описывает поведение одного нейрона, она трудна в использовании, даже в компьютерном вычислении, хотя бы исходя из того, что в ней использованы 96 параметров.

Таким образом, современные модели спайковой активности нейрона подошли практически к полному математическому описанию поведения нейрона. Но, при этом, имеют ряд вычислительных недостатков и требуют некоторого упрощения. Также существует необходимость адаптации данных моделей к другим режимам спайковой активности таких как, например, спайки при эпилептических и нейродегенеративных заболеваниях, что может приблизить нас к более точному пониманию этих заболеваний.

 Список литературы:

1. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve // The Journal of physiology. 1952. Vol.117, № 4. P. 500–544.
2. Fitzhugh R. Impulses and Physiological States in Theoretical Models of Nerve Membrane // Biophysical journal. 1961. Vol. 1, № 6. P. 445–466.
3. Izhikevich E.M. Simple model of spiking neurons. // IEEE transactions on neuralnetworks / a publication of the IEEE Neural Networks Council. 2003. Vol. 14, № 6. P.1569–1572
4. Morris C., Lecar H. Voltage oscillations in the barnacle giant muscle fiber. // Biophysical
5. Nekorkin V.I., Kazantsev V.B., Velarde M.G. Spike-burst and other oscillations in asystem composed of two coupled, drastically different elements // The European Physical Journal B. 2000. Vol. 16, № 1. P. 147–155.
6. Tuckwell С. H. Computational modeling of spike generation in serotonergic neurons of the dorsal raphe nucleus / Progress in Neurobiology. 2014. Vol. 118, P. 59–101.