ПРОВЕДЕНИЕ ВАЛИДАЦИИ И КВАЛИФИКАЦИИ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ

Статья посвящена рассмотрению основных валидационный мероприятий, проводимых на фармацевтических предприятиях на протяжении всего жизненного цикла лекарственного средства. Подробно описаны основные этапы валидации (квалификации) и параметры, в соответствии с которыми осуществляются валидационные испытания.

Ключевые слова: фармацевтическая промышленность, производство, лекарственные средства, валидация, квалификация, очистка, процесс, компьютеризированные системы, аналитическая методика, микробиологическая методика.

Для обеспечения безопасности потребителей, лекарственные препараты на протяжении всего своего жизненного цикла подлежат строгому административному контролю. Вследствие необходимого выполнения административных предписаний в 1960-х годах была создана система контроля качества - Надлежащие практики.

Надлежащая производственная практика (GMP) является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификаций на эту продукцию.

Фармацевтическая система качества – это система, которая включает в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Одним из основополагающих принципов GMP является валидация процессов.

Согласно определению PIC/S [3] валидация (validation) это:

«Действия, которые в соответствии с принципами GMP доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам».

Цель валидации: используя документально оформленную доказательную базу, подтвердить, что производитель действительно управляет тем или иным процессом.

В процессе валидации рассматриваются следующие мероприятия (Рис. 1):

Рисунок 1. Обзор мероприятий по валидации

Проведение валидации (квалификации) необходимо при:

• Введении новой производственной рецептуры или нового метода производства;
• Существенных изменениях в производственных процессах, включая изменение технологического оборудования, сырья и материалов, которые могут повлиять на качество готового продукта;
• Реконструкции помещений;
• Произведении ремонта оборудования;
• Изменении процедуры очистки;
• Внедрении новых аналитических методик или при корректировке старых;
• Модификации компьютеризированных систем;
• Внедрении новых или усовершенствовании старых микробиологических методик.

Выделяют следующие виды валидации:

1. Перспективная (prospective) – валидация, которая должная быть завершена до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации на сторону. Перспективная валидация обычно проводится на 3х последовательных сериях, которые произведены в том же количестве, в котором они планируются и для промышленного (коммерческого) производства.
2. Сопутствующая (concurrent) – валидация, которая проводится во время серийного производства продукции, предназначенной для реализации на сторону. Применяется в тех редких случаях, когда невозможно провести валидацию перед началом серийного производства. Если во время валидации отклонения от заранее установленных критериев приемлемости отсутствуют то произведенные серии могут быть реализованы как товарные. Также как и для предыдущего вида, валидация проводится на 3х последовательных сериях.
3. Ревалидация (re-validation) – проведение повторной валидации с целью доказательства того, что изменения, произошедшие в процессе, оборудовании, рецептуре и т.п. не ухудшают качество готового продукта.

Произведем более подробный обзор валидационных мероприятий.

Квалификация – действия, направленные на документальное подтверждение того, что оборудование, помещения и вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и приводят к ожидаемым результатам.

Мероприятия по квалификации проводятся в три этапа:

1. Квалификация монтажа (Installation Qualification - IQ) – документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования выполнен в соответствии с утвержденным проектом и рекомендациями производителя.

На стадии IQ проверяется:

- комплект сборочных чертежей и схем;

- спецификации на системы и кондиционеры;

- сертификаты на фильтры, материалы;

- акты пусконаладочных работ, протоколы FAT;

- перечни запасных деталей и т.д.

2. Квалификация функционирования (Operational Qualification - OQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование функционируют в соответствии с предъявленными требованиями во всех предусмотренных режимах работы.

На стадии OQ проверяется:

- документы по калибровке или поверке СИ;

- СОП;

- СТП;

- инструкции по техническому обслуживанию;

- инструкции по безопасно эксплуатации и т.д.

3. Квалификация эксплуатации (Performance Qualification – PQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса. Взаимосвязь процессов квалификации показана на рис. 2.

Рисунок 2. Процесс квалификации

Объектами квалификации являются:

• Технологическое оборудование
• «Чистые» помещения
• Инженерные системы

После того, как все необходимые объекты прошли квалификацию, приступают к следующему этапу – валидации аналитических и микробиологических методик.

Валидация аналитических методик – экспериментальное доказательство того, что методика является пригодной для решения предполагаемых задач.

Валидации подлежат методики количественного определения, в том числе методики определения примесей и предела содержания. Методики проверки подлинности подвергаются  валидации в случае необходимости подтверждения их специфичности.

При валидации проводится оценка аналитической методики по следующим характеристикам [5]:

• Специфичности (Specificity)
• Пределу обнаружения (Detection limit)
• Пределу количественного определения (Quantitation limit)
• Аналитической области (Range)
• Линейности (Linearity)
• Правильности (Trueness)
• Прецизионности (Precision)

- Сходимость

- Внутрилабораторная прецизионность

- Межлабораторная прецизионность

• Устойчивости (Robustness)

Набор вышеперечисленных характеристик выбирается с учетом типовых рекомендаций, приведенных в Таблице 1 ГФ РФ XIV, ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик». Параллельно с валидацией аналитических методик может осуществляться валидация микробиологических методик.

Валидация микробиологических методик – подтверждение пригодности методики с учетом всех возможных факторов влияния на достоверность результатов экспериментальных исследований (питательные среды, реактивы, приготовленные растворы, персонал).

Процесс валидации включает в себя статистическую обработку экспериментальных данных и оценку валидационных характеристик (см. выше валидация аналитических методик), которые позволяют охарактеризовать адекватность выбранной микробиологической методики. Выбор валидационных характеристик, оцениваемых в ходе исследований, определяется согласно Таблице 2 ГФ РФ XIV, ОФС.1.1.0021.18 «Валидация микробиологических методик» [5].

Далее переходим к следующему этапу валидации, где сталкиваемся с одним из основных рисков, существующих на фармацевтических предприятиях, – контаминацией.

Контаминация – нежелательное внесение примесей химической, физической или биологической природы в продукцию, а также количество инородных примесей, которое должно быть исключено из продукта или АФС.

Перекрестная контаминация (cross contamination) – загрязнение исходного сырья, материалов, полупродукта, готового продукта или АФС во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортировки.

Эффективным путем снижения уровня загрязнения является разработка эффективной процедуры очистки или использование уже аттестованных аналитических методов (согласно ГОСТ Р 52249-2009), ее проведение и валидация.

Валидация очистки – документально оформленное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такую чистоту, которая необходима для производства лекарственных препаратов. В результате проведения валидации очистки уровень очистки оборудования должен быть определен и оценен количественно.

В соответствии с требованиями нормативной документации (GMP, PIC/S) необходимо проводить расчет остаточных количеств лекарственных средств (MAC). В настоящее время выделяют следующие виды расчета:

• Расчет МАС по токсичности загрязнения
• Расчет МАС, как один из миллиона (10 ppm)
• Расчет МАС по фармакологическому действию
• Расчет МАС, основываясь на допустимом дневном воздействии

Выбор лекарственных препаратов производится с учетом «наихудшего» случая, учитывая следующие требования:

1. Лекарственное средство, от которого очищают, должен иметь наихудшую растворимость;
2. Лекарственное средство, от которого очищают, должен обладать минимальной суточной дозой в сравнении с другими лекарственными препаратами (загрязнение таким препаратом наиболее опасно в связи с его фармакологической активностью в минимальных дозировках);
3. Лекарственное средство, для которого производится очистка, должен иметь наименьший размер серии, и наибольшую максимальную суточную дозу.

После учета вышеизложенных требований необходимо определить метод отбора проб, проверить его эффективность, выделить критические точки технологического оборудования, провести оптимизацию изначально разработанной процедуры очистки и разработать программу проведения валидации очистки. Далее можно приступать к разработке программы проведения валидационных мероприятий и их практическому выполнению.

Валидация процесса – сбор и оценка данных в процессе разработки продукции, которые предоставляют научные доказательства того, что этот процесс способен стабильно производить качественную продукцию.

Валидация процесса осуществляется в три стадии, согласно новому Руководству FDA cGMP:

1. Этап 1 – Разработка процесса. В ходе данного этапа процесс промышленного производства оценивается, основываясь на знаниях, полученных в процессе разработки и масштабирования;
2. Этап 2 – Квалификация процесса. На данном этапе подтверждается способность устойчиво производить качественную продукцию при коммерческом производстве.

Этап 2 включает два уровня:

а) Проектирование объекта и квалификация оборудования, инженерных систем

Квалификация инженерных систем и оборудования может проводиться по индивидуальному плану или как часть общего плана проекта. План должен содержать требования к использованию и может включать управление рисками для определения приоритетности и распределения усилий.

В плане необходимо определить:

• Исследования или испытания по использованию;
• Критерии приемлемости для оценки результатов;
• Сроки осуществления работ по квалификации;
• Ответственность
• Порядок документирования и утверждения результатов по квалификации.

б) Квалификация эксплуатации (PQ)

Успешное проведение PQ подтверждает правильность разработки процесса и продемонстрирует, что коммерческий производственный процесс выполняется в соответствии с ожиданиями.

3. Этап 3 – Непрерывная верификация процесса. Заключается в осуществлении регулярного мониторинга для подтверждения того, что процесс остается в состоянии контроля.

Верификация (verification) – подтверждение, что установленные требования были выполнены, т.е. сопоставление законченного или промежуточного результата с входными требованиями.

На третьем этапе осуществляется непрерывный мониторинг и/или отбор проб на уровне, установленном при квалификации процесса до тех пор, пока не будут получены достаточные данные для оценки значительных изменений. После того, как будет известна изменчивость процесса, отбор и/или мониторинг должен быть скорректирован в соответствии со статистикой и представленным уровнем контроля.

Валидация компьютеризированных систем (КС) – это достижение и поддержание КС действующим в ее отношении требованиям GxP, а также пригодности для запланированного использования [4].

В соответствии с GAMP КС подразделяют на 5 категорий:

• Системное программное обеспечение (ПО)
• Микропрограмма (ПО в аппаратных устройствах)
• ПО, готовое для использования
• Конфигурируемое ПО
• Самостоятельно разработанное специальное ПО

Валидация КС осуществляется в четыре этапа:

1. Квалификация проектной документации (Design Qualification – DQ) - проверка описания и разработки системы (актуальность проекта – URS и FS).
2. Квалификация инсталляции (Installation Qualification – IQ) - проверка способности инфраструктуры системы поддерживать работу системы.

В ходе проведения IQ проверяется комплектность оборудования (серверы, принтеры), правильность его установки, полнота и актуальность полученной документации, соответствие используемой материальной базы заявленной в TS, соответствие внешнего вида и правильность маркировки оборудования. IQ проводится дважды – в квалификационной и производственной средах.

3. Квалификация функционирования (Operational Qualification – OQ) - проверка способности функционировать согласно установленным требованиям.

На данном этапе разрабатывается специальный набор тестов, которые проводятся тестировщиком в соответствии с протоколами, а их результаты надлежащим образом документируются (например, распечатываются скриншоты), оформляется отчет. Отчет о произошедших сбоях в системе составляется отдельно, если необходимо, то формируется план корректирующих действий, после выполнения которых осуществляется повторное тестирование.

4. Квалификация эксплуатации (Performance Qualification – PQ) - проверка способности компании использовать систему.

PQ состоит из двух этапов: PQ1 (разрешение запуска системы) и PQ2 (наблюдение за процессом эксплуатации системы).

Для того чтобы разрешить использование системы в производственной среде, необходимо успешно и последовательно завершить каждый из вышеперечисленных этапов квалификации.

В соответствии с правилами GMP на любом фармацевтическом предприятии должен проводиться полный комплекс валидационных мероприятий для документального подтверждения того, что производитель гарантирует соответствие лекарственных средств своему назначению, а также минимизирует риски для пациентов, связанные с безопасностью, качеством и эффективностью производимых лекарственных препаратов. Следовательно, для расширения и развития в целом (либо перед запуском коммерческого производства – в случае нового строительства) на предприятии должен быть создан отдельный проект по внедрению валидационных мероприятий.

Список литературы:

1. FDA, «Guide to Inspection of Validation of Cleaning Processes», 1993.
2. ICH, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Geneva,Switzerland.
3. PIC, Recommendation on cleaning Validation, Document, Geneva,Switzerland.
4. Валидация и квалификация технологического оборудования [Электронный источник] – Режим доступа:  https://gmpnews.ru/2009/09/validaciya-i-kvalifikaciya-texnologicheskogo-oborudovaniya/ (дата обращения 10.12.2018)
5. ГФ РФ XIV Том I, С. 276 – 288, 423 – 443.
6. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики».
7. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / методические рекомендации. М.: — Издательство «Спорт и Культура - 2000», 2007. – С.16 – 34.