БОТУЛИНОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ДЦП

Детский церебральный паралич (ДЦП) — результат непрогрессирующего повреждения головного мозга ребенка в пре-, пери- или постнатальном периоде с признаками нарушения развития моторики и   поддержания позы и возможной сопутствующей патологией: нарушением чувствительности и перцепции, когнитивной и коммуникативной дисфункцией, нарушением речи и развития, симптоматической эпилепсией.

На первом году жизни двигательное развитие и выполнение целенаправленных движений определяются потребностями ребенка. Ребенок пробует различные движения, пытаясь достичь поставленной цели. В результате многократных повторений повышается качество и скорость движений, и данный паттерн закрепляется как рабочий [13,с.1016]. У ребенка с ДЦП комбинация используемых движений может осложняться некоторыми факторами: отсутствием сформированных установочных вертикализующих рефлексов, преобладанием активности нередуцированных патологических тонических рефлексов, спастичностью определенных мышечных групп на фоне слабости их антагонистов. Как следствие, многократное повторение подобного движения ведет к закреплению неправильного двигательного стереотипа, нефизиологичному двигательному развитию и даже выключению (игнорированию) целой конечности из повседневной активности, что в свою очередь отражается на структурной организации развивающегося головного мозга [3, с.376].

Постепенно создается несоответствие между структурно-функциональным состоянием мозга и хронологическим возрастом больного. Клинически это проявляется усилением тонуса определенных групп мышц, нарастанием выраженности контрактур, ограничением двигательной активности ребенка. В ситуации преобладания тонуса одной группы мышц и слабости их антагонистов происходит формирование порочных положений конечностей, которые усугубляют влияние патологических тонических рефлексов. В случае формирования установочных вертикализующих рефлексов и появления возможности самостоятельного передвижения, патологические тонические рефлексы раннего детского возраста трансформируются в различные патологические двигательные синдромы (adductor, rectus, hamstring, triceps), обусловленные спастичностью какой-либо из перечисленных мышечных групп. Следует также помнить о развивающихся со временем тяжелых ортопедических осложнениях (контрактуры, деформации конечностей, сколиоз), требующих хирургического лечения [9, с.126]. В более позднем возрасте этому способствуют изменения, наступающие в мышцах, особенно в спастичных: фиброзное перерождение, укорочение и отставание от роста. Поэтому в реабилитации данной категории пациентов нужно придерживаться индивидуального подхода. Лечение может привести к улучшению двигательных функций, поскольку снижение спастичности способствует задержке формирования контрактур и повышению эффективности реабилитации в период максимальной пластичности центральной нервной системы. Ранее проведенные исследования показали, что метод лечения BTX-A способствует уменьшению сложности будущей операции и отложению хирургического лечения до достижения оптимальных сроков, поскольку повторные инъекции BTX-A могут помочь предотвратить развитие мышечных контрактур; задержка хирургического лечения важна, т.к. результаты ранней операции менее предсказуемы и имеют более высокий риск рецидива. При этом ботулинотерапия неизменно рассматривается лишь как один из терапевтических методов, встроенных в систему комплексной помощи пациенту с ДЦП. Целью ботулинотерапии является снижение спастичности мышц и появление промежутка времени, в который необходимо проводить нейрореабилитацию. [7, с.50]

Нейрореабилитация.

Нейрореабилитация в педиатрии основана на возможности перераспределения функции между пострадавшими и неповрежденными участками развивающегося головного мозга и сохранения утрачиваемых дополнительных проводящих путей. Таким образом, максимально раннее устранение спастичности способствует расширению двигательной активности ребенка, выработке физиологичного двигательного стереотипа и закреплению его на уровне нейронных связей центральной нервной системы. Ключевым моментом нейропластичности, имеющим принципиальное значение для реабилитации, является тот факт, что характер и степень реорганизации нейрональных связей определяются возлагаемой на них нагрузкой через периферические анализаторы (зрительные, слуховые, чувствительные, двигательные) и физиологической работы мышц, обеспечивающих их деятельность. Начало восстановления и развития двигательной деятельности у детей должно начинаться с изменения потока восходящих импульсов с «периферии», «обучения» мышечного аппарата преодолевать патологическое влияние всех вышестоящих структур. Для этого необходимо создать ситуацию равнозначного тонуса и силы антагонистов, после чего начинать «обучение» мышц. [4, с.346]

При ДЦП процесс освоения крупных моторных навыков полностью завершается к возрасту 7 лет [1, с.7]. В большинстве случаев пациентами становятся дети старше 2 лет, т.к. именно в этом возрасте явления спастичности становятся наиболее очевидными: четко проявляется доминирующее влияние патологического тонического рефлекса, который влияет на формирование определенного двигательного стереотипа и определенного «ведущего» синдрома: triceps-синдром, adductor-синдром, hamstring-синдром, rektus-синдром. Патологический гипертонус при ДЦП может формироваться уже на первом году жизни и достигать своего максимума к возрасту 4-5 лет. Поэтому инъекции BТХ-А (уровень «А», согласно критериям доказательной медицины) и реабилитация наиболее эффективны при их применении, начиная с 2-летнего возраста и не позднее 4–5 лет пациента. Кроме того, комбинация физиотерапии, ортопедии и инъекции BTX-A может задержать или уменьшить потребность в хирургическом вмешательстве[2, с.507] .

Ботулотоксин - А (BTX-A).

Ботулотоксин представляет собой белковый продукт грамотрицательной анаэробной бактерии Clostridium botulinum. Токсины классифицируют согласно 7 серотипам с различными антигенами: A, B, C1, C2, D, E, F и G. Серотипы отличаются размером комплекса нейротоксина, уровнем активации, внутриклеточным местом действия, местами-акцепторами / рецепторами, эффективностью расслабления мышц, продолжительностью действия и аффинностью [3, с.376]. Все токсины, кроме С2, являются нейротоксинами и оказывают влияние, блокируя высвобождение нейротрансмиттера ацетилхолина (Ach) из холинергических нервных окончаний. В настоящее время имеются 4 коммерчески доступных препарата BTX-A: Botox ^® (Allergan, Америка), Dysport ^® (Ipsen, Франция), Xeomin ^® (Merz Pharmaceuticals GmbH, Германия) и Hengli (Lanzhou Institute of Biological Products, Китай). [4,с.336].

Механизм действия ботулотоксина

Рисунок 1.                   Рисунок 2.                       Рисунок 3.            Рисунок 4.     

1- специфическое и необратимое связывание с акцепторами на поверхности пресинаптического нервного окончания (Рис. 1);

2- интернализация молекулы токсина в клетку с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза (Рис. 2);

3- высвобождение молекулы токсина в цитозоль и действие, как цинк-зависимая эндопротеаза, разрушающая специфические белки, участвующие в процессе выделения ацетилхолина из нервного окончания (Рис. 3);

4- восстановление нервного окончания (Рис. 4).

В настоящее время основной концепцией применения ботулинотерапии при ДЦП является концепция “ключевых мышц”.

 Ее основные положения [5,с.56-61]:

• подход к выбору целевых («ключевых») мышц основан на естественном двигательном развитии ребенка;

 • максимально раннее начало ботулинотерапии;

• максимально продолжительное использование возможностей ботулинотерапии;

• цель ботулинотерапии и всего лечения — облегчение приобретения ребенком нового двигательного навыка, перехода к следующему физиологическому этапу двигательного развития;

Этапы двигательного развития, используемые в качестве ориентиров при планировании лечения, были сформулированы согласно классификациям GMFCS [6,с.1303]. «Ключевыми» (целевыми для инъекций BTX-A) считают мышцы, которые вследствие своей спастичности препятствуют освоению ребенком следующего двигательного навыка. Помимо них, BTX-A также вводят в мышцы с высоким риском формирования контрактуры или с уже сформировавшимся небольшим ограничением движения. Инъекции BTX-A не вводят в мышцы, спастичность которых не препятствует текущему двигательному развитию ребенка, не угрожает скорым формированием контрактуры либо является компенсаторным механизмом, обеспечивающим движение. (Таблица 1)

Таблица 1.

Этапы физиологического двигательного развития ребенка и «ключевые» мышцы, влияющие на освоение новых навыков

Таким образом, концепция «ключевых мышц» допускает проведение инъекций не во все спастичные мышцы, что позволяет сократить суммарную дозу BTX-A и тем самым уменьшить риск нежелательных явлений и формирования вторичной резистентности к препарату.

По мнению авторов данной концепции, достаточными для достижения функциональных целей ботулинотерапии являются дозы:

 • Abobotulinumtoxin A: 20 Ед/кг для первичной инъекции и 30 Ед/кг (суммарно до 1000 Ед) для повторных инъекций;

 • Onabotulinumtoxin A: 12 Ед/кг для первичной инъекции и 15 Ед/кг (суммарно до 300 Ед) для повторных инъекций [7, с.45-66]

Доза и число мест инъекций определяется врачом и зависит от анатомических особенностей строения и степени развития мышц у конкретного пациента. Крупные мышцы для более равномерного распределения препарата инъецируются в нескольких точках. (Таблица 2)

Таблица 2.

 Доза и число мест инъекций в зависимости от локализации спастичности

Техника определения мышц-мишеней.

Вовлеченные в патологический процесс мышцы определяются визуально и пальпаторно по напряжению (вручную можно индивидуализировать с точностью до 46-78%) и по наличию гипертрофии. Однако даже хорошо стандартизированный физический осмотр не может дать полного описания сложной патологии ДЦП. Наблюдение за движением считается решающим фактором в «тонкой настройке» терапии BTX-A, и, следовательно, анализ походки играет решающую роль в идентификации мышц-мишеней [8, с.81]. 

Походка / анализ движения позволяет описать картину движения в каждом суставе и идентифицировать мышцы, вызывающие патологический паттерн, согласно чему лечение может быть изменено. Другие методы, используемые для локализации мышц-мишеней, включают: ультразвук, электромиографию и электрическую стимуляцию.

Дозировка препарата

При использовании BTX-A применяются 2 вида разведения препарата: 1 мл и 2,5 мл на 1 флакон (500 ЕД). Эффективность BTX-A повышается также при более низкой концентрации раствора для инъекции [9,с.125-129]. При введении препарата в более крупные мышцы применяется разведение 1 мл.

Большое значение при использовании данного препарата имеет соблюдение правил теории мультисайтов (с безопасным расстоянием между местами инъекций). Данная теория основана на том принципе, что мышца подобна губке, которая может поглощать определенное количество жидкости. При превышении этого объема, мышца “протекает” и токсин попадет в общий кровоток, вызывая побочные эффекты. Таким образом, общая доза на мышцу всегда должна быть разделена на большее количество мест с абсолютным максимумом 25-50 U / место и, из-за разных разведений, до абсолютного максимума 1 мл / место с расстоянием между участками минимум 4-5 см [10,с.111-116].

Задачи и цели лечения устанавливаются лечащим врачом в соответствии с уровнем системы измерения больших моторных функций (GMFCS, Таблица 3).

Таблица 3.

 Задачи и цели лечения

Цели ботулинотерапии должны быть SMART:

S – specific – специфичными,

M – measurable – измеряемыми,

A – aftairiable – достижимыми,

R – realistic – реалистичными,

T – timely – своевременными.

Противопоказания и осложнения.

Противопоказания к применению BTX-A основаны на теоретических взаимодействиях или условиях, которые могут продлить нервно-мышечную блокаду или привести к плохой переносимости процедуры. 

К ним относятся:

• гиперчувствительность к любому препарату ботулотоксина или к любому из компонентов в препарате;
• инфекции в предлагаемом месте инъекции;
• нервно-мышечные заболевания;
• беременность и лактация;
• использование антикоагулянтной терапии;
• реакции на определенные лекарственные средства (аминогликозиды, пеницилламин, хинин и блокаторы кальциевых каналов) [12,с.1111];
• деформации или фиксированные контрактуры вблизи области инъекции;
• недавно полученные инъекции BTX-A (т.к. ранняя повторная инъекция увеличивает риск развития нейтрализующих антител, которые делают дальнейшее лечение BTX-A неэффективным)[13,с.1114] .

BTX-A имеет большую молекулярную массу и сложную структуру, что делает его иммуногенным. Антитела могут действовать как на саму молекулу BTX-A, так и на ассоциированные с ней белки, однако клиническое значение имеют антитела, которые блокируют биологическую активность токсина. К главным факторам риска образования антител относят введение высоких доз ботулотоксина или проведение так называемых бустерных инъекций (малыми дозами через короткие промежутки времени).

Для снижения риска развития вторичной резистентности необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

- использовать наименьшие эффективные дозы BTX-A;

- повторные инъекции BTX-A проводить только после того, как действие препарата начнет заканчиваться;

 - увеличить интервал между инъекциями насколько это возможно (до 6 месяцев и более).

Побочные эффекты.

Побочные эффекты при правильной технике и дозировке препарата встречаются достаточно редко. Осложнения от использования BTX-A могут быть локальными и системными. Локальные осложнения могут включать: боль (маловероятна и обычно умеренная), отек, эритему, экхимоз и кратковременную гиперестезию. Системные реакции могут включать: тошноту, усталость, недомогание, симптомы гриппа, высыпания, недержание мочи, дисфагию, запор, генерализованную мышечную слабость[14,с.56]. Наиболее распространенным нежелательным явлением является чрезмерная слабость в смежных мышцах, вызванная диффузией BTX-A за пределы мышцы. Диффузия BTX-A строго зависит от используемых разведений: чем больше разведение, тем выше риск диффузии в смежные мышцы, однако это может быть актуально для больших мышц, при которых диффузия BTX-A может вызвать заметное снижение спастичности. Наиболее серьезным побочным эффектом является аспирационная пневмония. Это имеет решающее значение для пациентов с псевдобульбарным параличом, т.к. у данных лиц небольшое количество BTX-A может ухудшать фарингальную функцию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

В течение 1 месяца поле инъекции препарата BTX-A не рекомендуется прием ряда антибиотиков (аминогикозидов, тетрациклина, линкомицина) в связи с их возможностью усиливать блокирующее действия BTX-A на выделение ацетилхолина. Подобный эффект связан со способностью аминогликозидов повышать внутриклеточную концентрацию кальция, за счет чего происходит усиление действия BTX-A. Такие препараты, как баклофен и диазепам, наоборот, снижают эффективность применяемой терапии и способны уменьшить ее клинический эффект [10,с.1112]. В литературе часто встречаются данные о снижении эффективности лечения на фоне приема антагонистов кальция, в частности амлодипина.

Доказано, что повышенная температура ингибирует эффект BTX-A, и, наоборот, гипотермия увеличивает среднюю продолжительность нервно- мышечного блока на 7 дней [13,с.1013]. Подобный эффект, скорее всего, связан с интенсивностью обменных процессов.

Для поддержания эффекта препарата и для улучшения нейротрофической функции мышц целесообразно назначение следующих препаратов: карнитин, глицин, милдронат, витаминных препаратов, препаратов кальция и калия. Однако следует помнить, что существует ряд препаратов, механизм действия которых является антагонистическим, например, применение таких препаратов, как нейромидин может снизить действие ботулотоксина.

Выводы:

1. Проведение ботулинотерапии - эффективный способ снижения мышечного тонуса спазмированнных мышц.

2. Оптимальным возрастом для проведения терапии является 2 - 5лет.

3. Необходимо дифференцированно подходить к выбору мышц - мишеней в зависимости от доминирующего влияния патологических тонических рефлексов и поставленных двигательных задач.

4. Раннее применение ботулинотерапии спазмированных мышц способствует профилактике развития вторичной дисплазии тазобедренных суставов.

5. Проведение ботулинотерапии должно рассматриваться как элемент комплексной реабилитации ребёнка, страдающего спастическими параличами.

6. Применение BTX-A помогает отложить операцию до достижения оптимальных сроков в связи с высоким риском осложнений и рецидивов.

Список литературы:

1. Aoki KR, Ranoux D, Wissel J. Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin formulations Eur J Neurol. 2006 Dec;13 Suppl 4-10с. 
2. Brin, M. F., Hallett, M., Jankovic, J. Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxic/ NY: Wilkins, 2002. 507 с.
3. Carli, L., Montecucco, C. & Rossetto, O. Assay of diffusion of different botulinum neurotoxin type a formulations injected in the mouse leg. Muscle Nerve 40, 374-380с.
4. Delgado M.R., Hirtz D., Aisen M., Ashwal S., Fehlings D.L., McLaughlin J., Morrison L.A., Shrader M.W., Tilton A., VargusAdams J. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2010; 74 (4): 336–343с.
5. Desloovere K., Molenaers G., De Cat J., Pauwels P., Van Campenhout A., Ortibus E., Fabry G., De Cock P. Motor function following multilevel botulinum toxin type A treatment in children with cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2007; 49 (1): 56–61с.
6. Fehlings D., Novak I., Berweck S., Hoare B., Stott N.S., Russo R.N. Botulinum toxin assessment, intervention and followup for paediatric upper limb hypertonicity: international consensus statement. Eur. J. Neurol. 2010; 17 (Suppl. 2): 38–56Lance J.W. The control of muscle tone, reflexes and movement. Neurology. 1980; 30 (12): 1303–1313с.
7. Heinen F, Desloovere K, Schroeder AS, Berweck S, Borggraefe I, van Campenhout A, Andersen GL, Aydin R, Becher JG, Bernert G, Caballero IM, Carr L, Valayer EC, Desiato MT, Fairhurst C, Filipetti P , Hassink RI, Hustedt U, Jozwiak M, Kocer SI, Kolanowski E, Krägeloh-Mann I, Kutlay S, Mäenpää H, Mall V, McArthur P, Morel E, Papavassiliou A, Pascual-Pascual I, Pedersen SA, Plasschaert FS, van der Ploeg I, Remy-Neris O, Renders A, Di Rosa G, Steinlin M, Tedroff K, Valls JV, Viehweger E, Molenaers G (2010) The updated European Consensus 2009 on the use of Botulinum toxin for children with cerebral palsy, Eur J Paediatr Neurol 1: 45-66 с.
8. Hoare B.J., Wallen M.A., Imms C., Villanueva E., Rawicki H.B., Carey L. Botulinum toxin A as an adjunct to treatment in the management of the upper limb in children with spastic cerebral palsy (UPDATE). Cochr. Database Syst. Rev. 2010; (1): 81с.
9. Kargo WJ, Nitz DA. Early skill learning is expressed through selection and tuning of cortically represented muscle synergies. J Neurosci. 2003;23(35):125–129с.
10. Placzek R, Salem KH, Meiss LA, et al. The key-muscle concept: a long-term low-dose injection strategy for botulinum toxin A treatment in cerebral palsy. Acta Orthop Belg. 2012;78(1):111–116с.
11. Matarasso A, Deva AK, the American Society of Plastic Surgeons DATA Committee: Botulinum toxin. Plast ReconstrSurg 109:1191-1197с.
12. Sakzewski L., Ziviani J., Boyd R. Systematic review and metaanalysis of therapeutic management of upper-limb dysfunction in children with congenital hemiplegia. Pediatrics. 2009; 123 (6): 1111–1122с.
13. Sampaio, C., Ferreira, J. J., Simoes, F., et al. Dysbot: a single blind randomized clinical trial to compare two different formulation of botulinum toxin type A // Mov. Disord. 1998. Vol. 12(Suppl.6). 1013-1018с.
14. Сборник статей по препарату Диспорт®. Дистонии. М., 2001. 56 с.