СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА  КАЛЬЦИНЕЙРИНА (КНИ) У ДЕТЕЙ СО СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫМ НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ (СРНС)

Зокиров Нодиржон Комилжон угли

студент 6 го курса, 612 группа 2-педиатрический факультет

Мансуров Хусанбек Улугбек угли

студент 6 го курса 613 группа 2-педиатрический факультет

Абдувахабова Нилуфар Абдусаид кизи

студентка 2 го курса 205 группа медико-педагогический факультет

Хасаншина Тамила Леннаровна

Научный руководитель, ассистент кафедры «ВОП терапия,клиническая фармакология» ТашПМИ г. Ташкент, Республика Узбекистан

Нефротическая форма гломерулонефрита характеризуется следующим симптомокомплексом тяжелая протеинурия, отеки, гипоальбуминемия, гиперлипидемия, гиперкоагуляционный статус, гематурия (выраженная в разной степени), артериальная гипертензия, олигурия. Полиэтиологичность, нозоологии, неблагоприятный прогноз влияющий на дальнейшую жизнь ребенка и что не маловажно высокий риск рецидива побудил нас к написанию данной статьи.

Проведя анализ исследований хотелось бы осветить современные методы воздействия на патогенез гломерулонефрита (в том числе стероид-резистентной нефротической формы).

В основе развития хронического гломерулонефрита зиждится иммунокомплексный механизм с вытекающим из этого наложением аутоиммунных процессов. В пользу аутоиммунного компонента хронического гломерулонефрита говорит отлжение иммуноглобулинов, чаще фракции G, сывороточного комплемента и его фракции С3. В возникновении болезни значительную роль играет нарушение внутрисосудистой коагуляции, а в клубочках почечных телец выявляются отложения фибрина - развиваются пролиферативно-склеротические процессы и хронизация патологии.[1, с. 265–270]

Иммуноморфологическая активность, присутствие в крови циркулирующих антител базальной мембраны, стабильное снижение содержания комплимента в крови и гиперчувствительности клеток, главным образом лимфоцитов, большинством нефрологов, определяется как основными составляющими в формировании хронического гломерулонефрита.

Минимальные требования к нагрузке кортикостероидами для установления резистентности остаются неясными. Вариабельность определений СРНС создает трудности при сравнении резуль­татов клинических исследований. На основании ISKDS у 95% детей с СЧНС протеинурия ликвиди­руется после 4 недель лечения кортикостероидами ежедневно, и у 100% – после дополнительной 3-недельной терапии в альтернирующем режиме.

Стероид-резистентный нефротический синдром ассоциирован с 50% риском развития терминальной хронической почечной недостаточности в течении 5 лет от момента установки диагноза, если у пациентов не удается достичь частичной или полной ремиссии.[7, с. 49-54]

При достоверном установлении стероид-резистентности нефротического синдрома (применение преднизолона по соответсвующей схеме ) переходят к альтернативным методам терапии.

К иммуносуппрессивным видам терапии СРНС относятся пульсовые введения циклофосфамида, циклоспорина А, такролимуса, микофенолата мофетила.[2, с. 1517–1523]

Использование циклоспорина в лечении СРНС наиболее широко изучено. Так по данным KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis Kidney International supplements в результате проведенных исследований, в 3 РКИ, в которых приняли участие 49 пациентов, 26 получали цикло­спорин и 23 – плацебо или контрольную терапию и применение циклоспорина привело к развитию полной ремиссии в 31% слу­чаев и частичной ремиссии в 38% случаев в тече­ние 6 месяцев лечения. Кумулятивное количество ремиссий – 69% – оказалось значительно лучше, чем 0–16% ремиссий в контрольных группах этих рандомизированных исследований.[5, с. 985–988] В единичном РКИ с участием 138 детей и взрослых сравнивали циклоспорин (n = 72) c ММФ в комбинации с высокой дозой дексаметазона внутрь (n = 66). Циклоспорин обеспечил 19,4% полных ремиссий и 26,4% частичных ремиссий в течение 12 месяцев лечения. По результатам серий наблюдений, полные и частичные ремиссии менее часты при нефротическом синдроме, ассоциированном с мутациями подоцина. Тем не менее было показано, что ремиссии могут развиваться, поэтому предпо­лагается, что пробная терапия КНИ может инду­цировать по меньшей мере частичную ремиссию даже у этих пациентов.[6, с. 868–878]

Такролимус, все чаще используемый в последние годы представляет собой антибиотик группы макролидов с более селективным ингибированием на СD4 фракцию Т-хелперов лимфоцитов.[4, с. 3062–3067]

В одном из исследований Такролимус сравнивали с циклоспорином, в данном РКИ участвовали 41 больной. Исследование не выявило значимых различий в воздействии на протеинурию. В данном исследо­вании частота нефротоксичности, артериальной гипертонии и сахарного диабета не различалась между циклоспорином и такролимусом. Различие между этими препаратами было выявлено лишь в отношении таких побочных эффектов, как ча­стота гипертрихоза (95% по сравнению 0%, p < 0,001) и гиперплазии десен (60% по сравнению 5%, p < 0,001) для циклоспорина и такролимуса соответственно, эти различия могут существенно повлиять на соблюдение больными рекомендаций по лечению.[3, с. 54-61]

Оптимальная длительность терапии КНИ неизвестна. В опубликованных РКИ у детей использовались 6- и 12-месячные курсы лечения. Снижение протеинурии было документировано в сроки 4,4 ± 1,8 недели, с медианой до достижения полной или частичной ремиссии 8 и 12 недель соответственно. После прекращения 6- и 12-месячного лечения рецидивы были документированы у 70% пациентов, ответивших на терапию КНИ. Увеличение сроков лечения сверх 12 месяцев для предотвращения рецидивов является обычной практикой, однако влияние такого подхода на риск рецидивов, отдаленное состояние функции почек и риск нефротоксичности не установлено. [9, с. 577-579]

Мониторинг концентрации препаратов используется достаточно широко, но оптимальные уровни для СРНС неизвестны.

Нет данных, сравнивающих циклоспорин в виде монотерапии с комбинацией циклоспорина и низких доз преднизона. Следовательно, необходимость применения КС в дополнение к КНИ при СРНС не установлена. Малые дозы КС рекомендованы здесь в соответствии с режимами, применявшимися в большинстве клинических исследований. Рекомендуется постепенное снижение дозы до наименьшего уровня, способного поддерживать ремиссию.

Влияние подоцит-повреждающих генетических полиморфизмов на результаты иммуномодулирую­щей терапии оценено в малых когортных иссле­дованиях у больных генетически обусловленным СРНС, с частотой ответа на терапию от 7 до 80% в различных когортах (количество больных в когорте колебалось от 4 и 34 пациентов). РКИ, посвя­щенные оценке влияния лежащих в основе СРНС генетических мутаций, не проводились.

Эпидемиологические данные ретроспективных когортных исследований у взрослых и детей с ФСГС показали, что риск развития почечной недостаточности значительно выше у пациентов, не достигших частичной или полной ремиссии протеинурии. Имеются только 2 опубликованных РКИ, которые доказывают эффективность комбинации циклоспорина и блокаторов РАС при СРНС. [8, с. 1061-1068]

Однако, согласно последним исследованиям, такролимус проявляет иммуносупрессивный эффект на организм больного, но нефротоксическое воздействие в сопоставлении с Циклоспорином А выявляется значительно реже. Также, в соотношении с Циклоспорином А приминение Такролимуса редко сопровождается возникновением артериальной гипертензии и дислипедимии, но следует указать о повышении риска развития сахарного диабета.

Список литературы:

1. Приходина Л. С., Турпитко О. Ю., Длин В. В., Игнатова М. С. Такролимус в лечении стероид-резистентного синдрома у детей // Нефрология и диализ. 2010; т. 12, 4: 265–270.
2. Butani L., Ramsamooj R. Experience with tacrolimus in children with steroid resistant nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 2009. Vol. 24. P. 1517–1523.
3. Caridi G., Perfumo F., Ghiggeri G.M. NPHS2 (Podocin) mutations in nephrotic syndrome. Clinical spec­trum and fine mechanisms. Pediatr. Res. 2005; 57: 54R–61R.
4. Duncan N., Dhaygude A., Owen J., Cairns T., Griffith M. et al. Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus monotherapy // Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 3062–3067.
5. Garin E.H., Orak J.K., Hiott K.L. et al. Cyclo­sporine therapy for steroid-resistant nephrotic syndrome. A controlled study. Am. J. Dis. Child. 1988; 142: 985–988.
6. Gipson D.S., Trachtman H., Kaskel F.J. et al. Clini­cal trial of focal segmental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int. 2011; 80: 868–878.
7. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis Kidney International supplements Volume 2/ issue 2/ June 2012
8. Troyanov S., Wall C.A., Miller J.A. et al. Focal and segmental glomerulosclerosis: definition and relevance of a partial remission. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 1061–1068.
9. Winn M.P. Not all in the family: mutations of podo­cin in sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 577–579.