ОЦЕНКА ВКЛАДОВ ЯДРА И ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ ИХ ПОЛОЖЕНИЯ В АКТИВНОСТЬ ВЕЩЕСТВ СИНТЕЗИРОВАННЫХ 3-ФЕНОКСИКУМАРИНОВ

Флавоноиды, привлекают внимание исследователей своим разносторонним фармакологическим влиянием на организм животных и человека.

Проведен спектр анализа «структура вещества - биологическая активность» синтезированных 3-феноксикумаринов на основе современной системы. Рассмотрена связь биологической активности вещества с его структурой с точки зрения вклада неизменной части молекул (ядра) и вклада заместителей с учетом их положения.

Между биологической активностью вещества и его структурой имеется, как известно, функциональная связь в статистическом смысле. Для описания зависимости «структура - активность» применяются методы, основанные на статистическом анализе результатов эксперимента, целью которого является получение модели активности с некоторыми характеристиками вещества на такие составляющие, как вклады ядра (неизменной части рассматриваемых веществ) и заместителей с учетом их положения. Для этого использовали новую современную систему, позволяющие осуществить прогноз спектра биологической активности вещества на основе его структурной формулы, включая фармакологические эффекты и механизмы действия [4, с. 36]. В нашей работе использована программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) - программа для предсказания спектра биологической активности веществ [4, с. 36], которая позволяет прогнозироватьбольшое число вероятных видов биологической активности вещества на основе его структурной формулы с использованием единого описания химической структуры и универсального математического алгоритма установления зависимостей «структура - активность». Средняя точность прогноза составляет около 95%.

Сущность этой программы заключается в изучении связи активности вещества с его физико-химическими параметрами. Биологическая активность описывается в PASS качественным образом («да»/«нет»). Выдаваемые результаты прогноза помимо названий активности включают в себя оценки вероятностей (Ра) «быть активными» и вероятность (Рi) «быть неактивной», имеющие значения от 0 до 1. Поскольку эти вероятности рассчитываются независимо, их сумма не равна единице.

Используемый в PASS математический алгоритм был отобран путем целенаправленного анализа и сравнения эффективности для решения подобных задач большого числа различных методов. Показано, что данный алгоритм обеспечивает получение устойчивых в статистическом смысле зависимостей «структура - активность» и, соответственно, результатов прогноза. Это очень важно, поскольку включенные в обучающую выборку данные всегда обладают определенной неполнотой как в отношении охвата всех химических классов веществ, имеющих конкретный вид активности, так и в отношении изученности каждого отдельного вещества на все возможные виды активности.

В результате прогноз представлен в виде перечня видов деятельности, соответствующих Ра и Рi, сортируется в порядке убывания разности (Ра - Рi)>0.

Достоинством такой программы является ее простота. Математические методы анализа «химическая структура - активность» направлены на поиски предсказания биологического действия вещества на основе его химического строения и подбора такого метода, который смог бы дать подход к пониманию механизма действия лекарства. Математический подход, используемый в PASS, выбран Д. А. Филимоновым в результате сравнительного анализа 300 различных методов [5, с. 62].

Другим перспективным направлением является: выявление новых эффектов и механизмов действия для старых веществ; выбор наиболее перспективных соединений для высокопроизводительного скрининга из множества доступных образцов; определение анализов, которые являются более актуальными для конкретного соединения.

Учитывая все достоинства программы для синтезированных соединений (1) и (2) [1, с. 221; 2, с. 27; 3, с. 496; 6, р. 435] была установлена возможность наличия у них  несколько видов фармакологического действия, не требующая дополнительных экспериментов. Следовательно, эти вещества (1), (2) могут служить основой для разработки лекарственных препаратов комплексного действия.

С помощью этой программы была рассмотрена связь биологической активности вещества с его структурой с точки зрения вклада неизменной части молекул уже изученных веществ (в дальнейшем ядра) в наблюдаемую активность и вклада заместителей с учетом их положения. Это будет показана на примере конкретных анализов «структура - активность» в сочетании с методами включении факторов, учитывающих совместное наличие двух заместителей или метода варьирования исходными данными, позволяющими получить оценки вкладов ядра и составляющих (заместителей с учетом их положения). Такие модели связи активности веществ с их конкретными структурами оказались адекватными результатами эксперимента.

При изучении связи активности 3-феноксикумаринов с вкладами ядра и заместителей с учетом последних исследовали структуры вида:

3-Фенокси-2Н-хромен-2-он                   7-Ацетокси-3-фенокси-2Н-хромен-2-он

Для изучения взяты две структуры 3-феноксикумаринов, обладающие широким спектром биологического действия и низкой токсичностью. В качестве заместителей рассматривается функциональная группа 7-ОСОСН₃ (2).

Для оценки вкладов ядра и составляющих в аддитивную модель к результатам эксперимента применен метод наименьших квадратов с учетом взаимного наличия заместителей С=О в положении 2 кольца С – (2). При сравнении значения «Ра» вычисленных активностей было обнаружено, что они незначительно отличаются между собой по типу заместителей с учетом их положения.

Анализируя рассчитанные данные вклада ядра и тип заместителя с учетом их положения в биологическую активность феноксикумаринов (1) и (2) [1, с. 221; 2, с. 27; 3, с. 496; 6, р. 435], необходимо отметить, что весомый вклад в активность вносит само ядро и функциональная группа - ОСОСН_3, повышенная активность свыше 80%. Здесь главными фармакологическими точками являются отрицательно заряженные атомы кислорода карбонила, несущего частичный положительный π-заряд, и атом кислорода, находящийся С₃ (1), (2), играющие важную роль в биологическом эффекте.

Немаловажное влияние на активность оказывают тип и положение заместителя. Электроноакцепторные заместители (ОСОСН_3, ОС₆Н₅) в положении С₇, С₃ (1), (2) оказывают положительный эффект, тогда как в положении 7 заместитель ОСОСН₃  увеличивает  активность до 88%. Приведенные данные полезны для прогнозирования новых структур с  более высокой активностью.

Принимая во внимание величину вклада каждого заместителя в определенном положении флавоноидного ядра на биологическую активность, можно сделать некоторые предложения относительно взаимосвязи между строением и названными активностями в ряду флавоноидов. Появление сложноэфирной группы (ОСОСН₃) или феноксигуппы (ОС₆Н₅) в положении С₇, С₃ лишает свободную электронную пару фенольного атома кислорода возможности участвовать в передаче +М эффекта на карбонил, что приводит к увеличению активности по обоим показателям.

В конечном итоге, влияние указанных элекроноакцепторных приводит к уменьшению электронной плотности на карбонильном атоме кислорода. Величина электронной плотности на карбонильном атоме кислорода и гетерокольца обусловливает долю вклада бетаиновой структуры. Таким образом, увеличение склонности флавоноидов и поляризации в направлении образования биполярной структуры должно сопровождаться увеличением способности соединений (1) и (2) повышать уровень активности.

Проявление электронных эффектов заместителей в других положениях 3-феноксикумаринов ядра однозначно и носит более сложный характер. Описанные выше модели позволяют прогнозировать структуры не только производных флавоноидов, но и их гетероциклических аналогов, обладающих  наиболее выраженной антисеборейной, ветрогонной, желчегонной активностью, а также лечением легочной гипертензии и ишемии миокарда.

Таким образом, предсказано две структуры биологически активных веществ с точки зрения вклада неизменной части молекул (ядра) и вклада заместителей с учетом их положения. Наибольшую активность в этом тесте проявил вещество (1) Membrane integrity agonist (Ра = 0,917).

Список литературы:

1. Исмаилова Г. О., Юлдашев Н. М. Биологический скрининг на «структуру – активность» в ряду синтезированных 3-феноксикумаринов // Илмий кашфиётлар йўлида: сборник тезисов научно-практич. конф. молодых ученых. – Ташкент,  2013.- С. 221.
2. Исмаилова Г. О., Эшкулов Д. И. Биологическая активность синтезированных природных 3-феноксикумаринов // Теоретические и прикладные аспекты современной науки: сборник научных трудов по материалам IX Международн. научно-практич. конф. - Белгород, 2015. Часть III. - С. 27-29.
3. Исмаилова Г.О., Юлдашев Н.М., Каримова Ш.Ф., Эшкулов Д.И. Корреляционный анализ «структура химического вещества - биологическая активность» в ряду синтезированных производных халконов и 3-феноксикумаринов // Успехи современного естествознания. -2015. - № 9, часть 3. - С. 496-503.
4. Поройков В. В., Филимонов Д. А., Глориозова Т. А., Лагунин А. А. Виртуальный скрининг биологически активных веществ на основе системы PASS // Химия и медицина: материалы VIII Всерос. конф. с международным участием. –Уфа, 2010. – С. 36-37.
5. Филимонов Д.А., Поройков В. В. // Человек и лекарство: материалы II Российского национ. конгресса.– Москва, 1995. - С. 62-63.
6. Ismailova G. O., Mavlyanov S. M., Kamaev F. G. Synthesis of Structural Fragments of Natural 3-Phenoxycoumarins // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2012.Vol. 38. № 4. - Р. 435-437.