ВРОЖДЕННЫЕ  И  ПРИОБРЕТЕННЫЕ  ТРОМБОФИЛИИ  В  ГЕНЕЗЕ  ПРИВЫЧНОГО  НЕВЫНАШИВАНИЯ  БЕРЕМЕННОСТИ

Машкин  Анатолий  Игоревич

Филимоненкова  Вероника  Юрьевна

Зыбайло  Виктория  Сергеевна

студенты  5  курса  лечебного  факультета  УО  «Белорусский  государственный  медицинский  университет»,  Республика  Беларусь,  г.  Минск

E-mail: 

Парфенов  Олег  Ильич

врач-интерн  УЗ  «10-я  городская  клиническая  больница  г.  Минска»,  Республика  Беларусь,  г.  Минск

E-mail: 

Смирнова  Татьяна  Анатольевна

научный  руководитель,  канд.  мед.  наук,  доцент  кафедры  акушерства  и  гинекологии  УО  «Белорусский  государственный  медицинский  университет»,  Республика  Беларусь,  г.  Минск

Введение.  Невынашивание  беременности  остаётся  одной  из  наиболее  актуальных  проблем  современного  акушерства  [17].  На  долю  данной  патологии  приходится  от  16  до  20  %  всех  беременностей  [3].  В  настоящее  время  привычное  невынашивание  беременности  —  это  два  и  более  самопроизвольных  аборта  в  анамнезе.  Частота  привычного  невынашивания  составляет  5  %  [15].  Структура  причин  привычного  невынашивания  следующая:  тромбофилические  состояния  —  63  %  [12],  гормональный  дисбаланс  —  15  %,  нарушения  анатомии  женских  половых  органов  —  15  %,  хромосомные  нарушения  —  7  %  случаев  [18].  В  связи  с  этим  возникает  большой  интерес  к  проблеме  диагностики  тромбофилий  и  профилактики  тромбозов  как  в  акушерской  практике  так  и  в  программах  вспомогательных  репродуктивных  технологий  (ВРТ)  [6].

Под  термином  тромбофилия  понимают  повышенную  склонность  организма  к  образованию  тромбов  [8].  Тромбофилия  бывает  гематологическая,  связанная  с  нарушением  свёртывающей,  противосвертывающей  и  фибринолитической  систем;  сосудистая,  связанная  с  атеросклерозом,  васкулитами,  ревматоидным  артритом,  склеродермией,  системной  красной  волчанкой  и  другой  системной  патологией;  и  гемодинамическая,  связанная  с  нарушением  кровообращения.  Тромбофилические  состояния  во  многих  случаях  являются  опосредованными  внешними  и  внутренними  факторами,  и  лишь  совокупность  наследственной  предрасположенности,  тромбофилических  мутаций,  факторов  окружающей  среды,  возраста  пациента,  вредных  привычек,  длительного  приёма  гормональных  препаратов  и  беременности  проявляются  клинически  значимыми  тромботическими  осложнениями  [7,  8].  Вопросы,  касающиеся  наследственных  тромбофилий  и  их  влияния  на  течение  беременности,  остаются  недостаточно  изученными.  Согласно  обобщённым  литературным  данным,  наследственные  тромбофилии  оказывают  отрицательное  влияние  на  течение  беременности.  Частота  наследственных  тромбофилий,  ассоциированных  с  привычным  невынашиванием  беременности,  достигает  30  %  [9,  19].  Сама  по  себе  физиологическая  беременность  вызывает  в  организме  женщины  состояние  гиперкоагуляции,  которое  связано  с  повышением  активности  факторов  V,  VII,  VIII,  X,  фактора  Виллебранда  свёртывающей  системы  крови  и  угнетением  антикоагулянтной  системы,  связанной  с  развитием  резистентности  к  протеину  С  и  снижением  активности  протеина  S  [10].  Наследственные  тромбофилические  дефекты  гемостаза  усугубляют  это  состояние  [11,  14]  и  нередко  вызывают  процессы  внутрисосудистого  тромбогенеза  с  неблагоприятным  исходом  для  матери  и  плода  [13].  Среди  женщин,  являющихся  носительницами  наиболее  тяжёлых  форм  тромбофилий  (мутация  фактора  V  Лейден,  протромбина  G20210A,  гена  MTHFR677C/T),  комбинированных  дефектов  или  дефицита  антитромбина  3  [1],  отмечается  значительное  увеличение  риска  мертворождения  [7,  2].  В  связи  с  этим  у  данной  категории  пациентов  является  патогенетически  обоснованным  применение  антикоагулянтной  и  антиагрегантной  терапии,  которые  в  свою  очередь,  по-видимому,  предотвращают  микротромбозы  в  системе  микроциркуляторного  русла  мать-плацента-плод  [16].

Цель.  Целью  данного  исследования  явилось  определение  влияния  основных  наследственных  тромбофилий  на  частоту  и  сроки  репродуктивных  потерь,  течение  беременности  у  женщин  с  привычным  невынашиванием  и  снижение  частоты  неблагоприятных  перинатальных  исходов  при  применении  антикоагулянтной  и  антиагрегантной  терапии  при  проведении  вспомагательных  репродуктивных  технологий.

Материалы  и  методы  исследования.  Нами  обследовано  120  женщин  с  невынашиванием  беременности,  которые  наблюдались  в  МЧУП  «Центр  Репродуктивной  Медицины»  г.  Минска  в  период  с  2009—2013  г.  У  всех  пациенток  в  анамнезе  имелось  от  двух  до  пяти  случаев  невынашивания  беременности  в  первом,  втором  и  третьем  триместрах.  В  исследование  не  включались  женщины  с  хроническими  заболеваниями,  тяжёлой  соматической  патологией  в  стадии  декомпенсации.  При  обследовании  женщин  согласно  протоколу  проводилось:  кариотипирование,  HLA-типирование,  гормональное  обследование,  обследование  на  ИППП,  выявление  анатомических  факторов  (включающее  УЗИ,  соногистерографию,  гистероскопию  по  показаниям),  определение  аутоиммунных  причин,  иммунный  интерфероновый  статус,  гемостазиологическое  обследование,  а  также  определение  полиморфизмов  генов  ферментов  фолатного  цикла  и  тромбофилий  [4].

Для  оценки  состояния  плазменного  звена  гемостаза  определялось  активированное  частичное  тромбопластиновое  время  (АЧТВ),  тромбиновое  время,  каолиновое  время,  фибринолитическая  активность  по  скорости  лизиса  эуглобулинов  плазмы,  уровень  фибриногена,  международное  нормализованное  отношение,  признаки  тромбинемии  (Д-димеры  и  растворимые  комплексы  фибрин-наномеры).  Определение  мутаций  в  гене  фактора  V  Лейден,  мутаций  20210G/A  в  гене  F₂  протромбина,  полиморфизма  677C/T  в  гене  MTHFR,  мутации  1691G/A  Лейден,  мутации  1298С  в  гене  MTHFR  производилось  методом  полимеразной  цепной  реакции  с  использованием  технологии  биочипов.  Содержание  гомоцистеина  в  плазме  крови  определяли  с  помощью  коммерческого  иммуноферментного  набора  Axis-SHIELD  (Норвегия).  Принцип  данного  метода  состоит  в  определении  концентрации  S-аденозилгомоцистеина  с  помощью  моноклональных  антител,  конъюгированных  с  соответствующей  меткой,  позволяющей  регистрировать  результаты  иммунохимической  реакции  на  микропланшетном  спектрофотометре.

Результаты  и  обсуждение.  При  изучении  структуры  патологии  в  исследуемой  группе  из  120  женщин,  проходящих  лечение  по  поводу  бесплодия  в  46  (38,3  %)  случаях  была  установлена  наиболее  частая  группа  тромбофилий  в  виде  антифосфолипидного  синдрома.  У  12  женщин  (10  %)  наблюдалась  неразвивающаяся  беременность  в  раннем  сроке  (до  12  недель).  В  18  (15  %)  случаях  наблюдалась  истмико-цервикальная  недостаточность.  По  результатам  молекулярно-генетического  анализа  на  наличие  основных  мутаций  и  полиморфизмов  генов  наследственных  тромбофилических  состояний,  диагноз  наследственные  тромбофилии  установлен  у  44  (36,7  %)  пациенток.

В  структуре  различных  видов  мутаций  наибольший  процент  приходился  на  компаундных  гетерозиготных  носителей  в  MTHFR  гене  667С/Т  +  1298С  в  гене  MTHFR,  который  составил  20,8  %  случаев.

Мутация  20210G/A  в  гене  F₂  протромбина  наблюдалась  в  двух  (1,6  %)  случаях.  У  12  (10  %)  пациенток  по  результатам  молекулярно-генетического  анализа  установлено  гомозиготное  носительство  аллеля  667Т/Т  в  гене  MTHFR. 

В  1  (0,8  %)  случае  обнаружено  компаундное  гетерозиготное  носительство  1691G/A  (Лейден)  +  20210G/A.

Так  как  мутации  в  генах  наследственных  тромбофилий  (MTHFR)  во  многих  случаях  ассоциированы  с  гипергомоцистеинемией,  всем  носителям  вышеуказанных  мутаций  проводилось  исследование  уровня  сывороточного  гомоцистеина,  превышение  уровня  которого  выявлено  в  9  (24,3  %)  случаях,  при  этом  следует  отметить,  что  у  всех  пациенток  уровень  гомоцистеина  оцененный  как  нормальный,  находился  у  верхней  границы  нормы  (за  норму  принимался  показатель  равный  15  мкМ/л).

Планирование  беременности  у  пациенток  с  гипергомоцистеинемией  проводилось  при  нормализации  уровня  сывороточного  гомоцистеина,  которое  достигалось  путём  назначения  коррекционной  терапии  с  использованием  фолиевой  кислоты  5  мг  в  сутки,  витамина  В₆  по  5  мг  внутримышечно  1  раз  в  сутки  и  витамина  В₁₂  по  500  мкг  внутримышечно  1  раз  в  сутки  курсом  по  10  дней.  Для  терапии  тромбофилических  состояний  не  ассоциированных  с  антифосфолипидным  синдромом  в  цикле  стимуляций  согласно  рекомендациям  (Management  of  high  risk  pregnancy,  2008)  использовались  низкомолекулярные  гепарины  в  терапевтических  (2500  МЕ  2  раза  в  сутки  подкожно)  или  профилактических  дозах  (2500  МЕ  1  раз  в  сутки  подкожно)  в  зависимости  от  вида  мутаций.  Среди  пациенток,  имеющих  сочетание  нескольких  полиморфизмов,  применялась  терапевтическая  дозировка.  Среди  пациенток  с  изолированным  полиморфизмом  применялась  профилактическая  дозировка.  В  обоих  случаях  учитывался  риск  тромботических  осложнений  и  наличие  тромбозов  в  анамнезе.  Критерием  выбора  препарата  из  группы  низкомолекулярных  гепаринов  являлись  исследования  эффективности  профилактики  тромбоэмболий  (антитромботический  эффект),  высокая  безопасность  (за  счет  снижения  риска  кровотечения),  низкая  молекулярная  масса  препарата  и  количество  мертворождений  при  использовании  терапии.  В  связи  с  этим  у  пациенток  с  наследственными  тромбофилиями  применялся  препарат  Цибор  в  дозе  2500  ME  1  раз  в  сутки  подкожно  во  время  беременности  и  в  течение  шести  недель  после  родов  с  перерывом  на  родоразрешение.

Из  120  женщин  исследуемой  группы  беременность  наступила  у  56  (46,6  %).  В  42  (75  %)  случаях  беременность  завершилась  срочными  родами,  в  10  (17,9  %)  случаях  —  преждевременными  родами  в  сроки  32—34  недели  (родились  двойни).  У  3  (5  %)  женщин  наблюдался  выкидыш  в  6—7  недель,  в  1  (1,7  %)  случае  —  внематочная  беременность.

Выводы. 

1.  В  структуре  наследственных  тромбофилий  20,8  %  случаев  приходится  на  компаундное  гетерозиготное  носительство  677T+1289C  в  гене  MFHTR,  ассоциированное  с  гипергомоцистеинемией  и  нарушением  активности  ферментов  свёртывающей  системы  крови. 

2.  В  56  (46,7  %)  случаях  ВРТ  оказались  эффективными  на  фоне  терапии  тромбофилии.

3.  В  75  %  случаев  беременность  закончилась  срочными  родами  здоровым  плодом,  в  17,9  %  беременность  закончилась  рождением  двоен  в  сроке  32—34  недели  и  лишь  в  7,1  %  случаев  попытка  ЭКО  оказалась  неудачной.

Обследование  женщин  с  привычным  невынашиванием  на  наличие  мутаций  в  генах  кодирующих  факторы  системы  гемостаза  является  важным  прогностическим  и  диагностическим  критерием  для  разработки  индивидуальной  программы  ВРТ  и  преодоления  бесплодия.  Знание  взаимосвязи  между  врожденной  тромбофилией  и  привычным  невынашиванием  беременности,  в  совокупности  с  ранним  выявлением  заболевания  и  своевременным  назначением  лечения,  может  способствовать  сохранению  беременности  и  рождению  живого  здорового  ребенка.

Список  литературы:

1. Боярский  К.Ю.  Случи  генетической  патологии  в  практике  врача-репродуктолога  //  Проблемы  репродукции:  ежеквартальный  журнал.  —  2011.  —  Том  17,  —  №  4.  —  С.  50—54.
2. Вашукова  Е.С.  Наследственная  тромбофилия  и  риск  развития  гесоза  у  беременных  России  //  Медицинская  генетика:  ежемесячный  журнал.  —  2010.  —  Том  9,  —  №  11.  —  С.  39—45.
3. Веропотвелян  Н.П.  Наследственные  тромбофилии  у  женщин  со  спорадическими  и  привычными  репродуктивными  потерями  в  первом  триместре  бременности  //  Репродуктивное  здоровье.  Восточная  Европа.  —  2014.  —  №  1.  —  С.  64—72. 
4. Воробьёва  Т.И.  И  Др.  Тромбофилические  Причины  Невынашивания  Беременности:  Ранняя  Диагностика,  Лечебная  Тактика.  Первые  Итоги  Пилотного  Проекта  //Ббк  5Л0  А43.  2013.
5. Джанджгава  Ж.Г.,  Бицадзе  В.О.  Основные  причины  профилактики  повторных  неудач  ЭКО  и  выкидышей  у  женщин  с  тромбофилией  //  Медицинские  науки  —  2005  —  №  4  —  с.  8—9.
6. Джанджгава  Ж.Г.  Неудачи  ЭКО  и  материнская  тромбофилия  //  Проблемы  Репродукции:  ежеквартальный  журнал.  —  2005.  —  Том  11,  —  №  5.  —  С.  41—43.
7. Зайнуллин  И.А.  Молекулярная  генетика  тромбофилий  при  поздних  гестозах  //  Медицинская  генетика:  ежемесячный  научно-практический  журнал.  —  2007.  —  Том  6,  —  №  7.  —  С.  12—17.
8. Клашникова  Е.А.,  Кокаровцева  С.Н.  Ассоциация  наследственных  факторов  тромбофилий  с  невынашиванием  беременности  у  женщин  русской  популяции  //  Медицинская  генетика  —  2005.  —  Т.  4;  —  №  8:  —  стр.  386—390.
9. Макацария  А.Д,  Бицадзе  В.О.  Антифосфолипидный  синдром,  генетические  тромбофилии  в  патогенезе  основных  форм  акушерской  патологии  //  РМЖ.  Специальный  выпуск.  2006.  —  С.  2—11.
10. Медянникова  И.В.  Распространенность  генетических  полиморфизмов,  ассоциируемых  с  тромбогеморрагическими  и  сосудистыми  осложнениями  гестационного  периода,  в  когорте  беременных  женщин  российской  популяции  //  Акушерство  и  гинекология  :  научно-практический  журнал.  —  2012.  —  №  4/1.  —  С.  10—15.
11. Насхлеташвили  И.В.  Влияние  наследственных  и  приобретенных  тромбофилий  на  исход  программ  вспомагательных  репродуктивных  технологий  //  Акушерство  и  гинекология:  научно-практический  журнал.  —  2013.  —  №  2.  —  С.  29—34.
12. Плужникова  Т.А.  Опыт  применения  фолацина  у  женщин  с  репродуктивными  потерями  и  гипергомоцистеинемией  //  Проблемы  репродукции:  нпучно-практический  журнал.  —  2008.  —  Том  14,  —  №  2.  —  С.  77—79.
13. Репина  М.А.,  Сумская  Г.Ф.,  Лапина  Е.Н.,  Кузьмина-Крутецкая  С.Р.  Особенности  течения  беременности  у  женщин  с  наследственными  формами  тромбофилий  //  Журнал  акушерства  и  женских  болезней  —  2006.  —  Т.  55;  —  №  2:  —  стр.  3—9.
14. Шамановова  М.Б.  и  др.  Роль  мутаций  в  генах  FII,  FY  и  MTHFR  у  пациенток  с  привычным  невынашиванием  //  Проблемы  репродукции:  научно-практический  журнал.  —  2009.  —  Том  15,  —  №  1.  —  С.  104—108.
15. Cao  Y.  et  al.  The  association  of  idiopathic  recurrent  early  pregnancy  loss  with  polymorphisms  in  folic  acid  metabolism-related  genes  //Genes  &  nutrition.  —  2014.  —  Т.  9.  —  №  3.  —  С.  1—8.
16. Cohoon  K.P.,  Heit  J.  A.  Inherited  and  Secondary  Thrombophilia  //Circulation.  —  2014.  —  Т.  129.  —  №  2.  —  С.  254—257.
17. Connors  J.M.  Preventing  pregnancy  loss  //Blood.  —  2014.  —  Т.  123.  —  №  3.  —  С.  308—310.
18. Dutra  C.G.  et  al.  Lack  of  association  between  thrombophilic  gene  variants  and  recurrent  pregnancy  loss  //Human  Fertility.  —  2014.  —  №  0.  —  С.  1—7.
19. Parand  A.  et  al.  Inherited  Thrombophilia  and  Recurrent  Pregnancy  Loss.  2013.