ПРИОНЫ И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ТРАНСМИССИВНЫХ ГУБКООБРАЗНЫХ ЭНЦЕФАЛОПАТИЙ

В последние десятилетия ученые уделяют пристальное внимание изучению так называемых «прионных» заболеваний. Подобный интерес объясняется тем, что прионы, обладающие более простым строением, чем вирусы, вызывают опасные и на данный момент времени неизлечимые болезни, приводящие к смерти, а его свойства, которые будут описаны чуть позже, делают его одним из самых опасных инфекционных агентов.

Впервые заболевание, относящееся к данной группе (тогда еще ничего не было известно о прионах), упоминается в литературе 18 в. и связано со вспышкой болезни среди лошадей и овец в Европе, которую назвали «скрепи», или «почесуха», т.к. животные, пытаясь избавиться от сильного зуда, счесывали шерсть вместе с пораженной кожей о столбы и изгороди.  Это приводило к потере шерсти, а облысевшие участки покрывались многочисленными царапинами и гноящимися эрозиями [2].

В медицине же проблема «прионных» болезней возникла гораздо позже – лишь в 1954 г. – и связана с учением о медленных вирусных инфекциях, основанным на многолетних исследованиях Б. Сигурдссона. Исландский ученый подробно изучил и описал «скрепи», а также выделил общие черты этих заболеваний, которые легли в основу современных представлений о них, но с некоторой поправкой: прионы обладают признаками, присущими медленным вирусным инфекциям, таким как вирусы кори, краснухи и ВИЧ (например, длительным инкубационным периодом), но, в отличие от них, поражает преимущественно ЦНС, образуя полости (вакуоли) в головном (реже спинном) мозге; нередко это сопровождается нарушениями белкового обмена, что ведет к появлению амилоидных бляшек. Такая клиническая картина дала второе название «прионным» болезням – «трансмиссивные губкообразные энцефалопатии» [3,4].

К настоящему времени наиболее изучены четыре прионные болезни человека:

1. Самой распространенной из них является болезнь Крейтцфельда-Якоба, впервые описанная в 1950 г. Различают два варианта этой болезни: классический (который и был описан Крейтцфельдом и Якобом независимо друг от друга; патогенные прионы могут возникнуть самопроизвольно в ЦНС у лиц старше 50 лет; у больных отмечается кратковременная потеря памяти, постепенно переходящая в слабоумие, расстройства зрения и речи, галлюцинации и судороги.) и ятрогенный (заражение происходило при употреблении в пищу инфицированного мяса крупного рогатого скота; данный вариант прионной болезни протекает тяжелее классического, а слабоумие наступает намного позже).

2. В 1957 г. австралийский врач Зигас и американец Гайдусек исследовали и описали эпидемию куру, встречающуюся почти исключительно среди представителей племени Форе, проживающих в горных районах Папуа Новой Гвинеи. Данное заболевание проявлялось вначале в виде головокружения, усталости и дрожи, которая постепенно переходила в судороги. Одновременно больными так же овладевал неудержимый смех (второе название болезни куру - «смеющаяся смерть). Смерть наступала не позже чем через 9 месяцев с момента заражения. Возбудитель передавался через ритуальный каннибализм.

3. Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, при котором у пациентов наблюдается амилоидоз (молекулярный слой коры мозжечка), нарушение памяти, деменция и атаксия. Нарушается походка и движения человека.

4. Еще одно необычное заболевание было открыто в 1986 г. и получило название «смертельная наследственная бессонница». Ею болели почти все члены одной итальянской семьи, и проявлялась она в виде динамической атаксии и гормональными расстройствами циркадного ритма. Последнее как раз и послужило причиной бессонницы [1].

Так же стоит добавить, что мозг больных (и людей, и животных) приобретал губчатый вид (губчатая энцефалопатия). Это и ряд схожих симптомов, опыты подтверждали теорию касательно общей природы необычных заболеваний, однако ученые и врачи долгое время не могли выявить сам возбудитель. Дело в том, что на тот момент никто не мог предположить, что возбудителем является патогенный белок, и все продолжали искать нуклеиновые кислоты. Но наука не стоит на месте, и постепенно накапливались данные, позволяющие значительно сузить круг поисков: возбудитель не мог размножать на искусственных питательных средах, накапливался преимущественно в головном мозге, был устойчив к высоким температурам (вплоть до 80° С), к действию Уф-лучей, формальдегида, проходить через гемато-энцефалический барьер и длительное время находиться в организме, не вызывая иммунного ответа. Из-за этих свойств возбудителя, прионы долгое время называли «вирусом», пока в 1982 биохимик С. Прузинер не выделил из головного мозга и селезенки зараженных «скрепи» хомяков патогенный белок и назвал его PrP (слово «прион» было образованно как анаграмма от англ. Protenacious infection – «белковая инфекция»). На основании аминокислотной последовательности белка в 1985 г. был выделен ген, кодирующий данный белок – PRPN (сокращение от англ. PRioN Protein).У человека он находится в коротком плече 20 хромосомы. Ген PRPN явлется высококонсервативным, т.к. имеется у всех млекопитающих, птиц и даже у низших эукариот, поэтому для прионных заболеваний не существует как такового видового барьера [2].

Из вышесказанного видно, что, по сути своей, прионный белок не является чем-то чужим для нашего организма. В связи с этим было выделено две изоформы данного белка: патогенная, или PrP, и нормальная - PrPᶜ. Было установлено, что нормальная изоформа синтезируется в ЭПС, где к нему присоединяется гидрофобный гликозилфосфатидилинозитольный якорь и сахара. Затем белок, проходя через аппарат Гольджи, транспортируется на поверхность клетки и связывается с гликозилфосфатидилинозитолом. После удаления у него дисульфидного мостика, белок закрепляется на мембране и может быть легко с нее удален с помощью фосфолипазы и протеазы (данные свойства отсутствуют у PrP: белок устойчив к протеазам и другим факторам и крепко связан с мембраной) [9, 10]. Белок выполняет ряд важных функций в организме, а именно регулирует передачу нервного импульса, циркадные (суточные) циклы, процессы окисления, участвует в метаболизме меди в ЦНС, в формировании памяти, тормозят процессы старения. Помимо клеток ЦНС, прионные белки были обнаружены в селезенке, коже ЖКТ, лимфатических узлах и фолликулярных дендритных клетках [3].

Возникает логичный вопрос: почему белки, которые не только для нашего организма являются «своими», но и выполняют ряд важных функций, становятся патогенными и вызывают смертельные и, на данный момент времени, неизлечимые болезни? Т.к. патогенная и нормальная изоформы имеют одинаковую аминокислотную последовательность, то причина кроется в изменении конформации белка. Точный механизм не известен, но предполагают, что молекула PrP соединяется с PrPᶜ, образуя гетеродимерный промежуточный продукт, который затем трансформируется в 2 молекулы PrP, которые, в свою очередь, тоже соединяются со здоровыми белками и, изменяя их конформацию, образуют уже 4 PrP. Дальше цепочка повторяется, при этом повреждающее действие на ткани оказывает не только патогенный белок, но и токсические промежуточные продукты, образующиеся при его «размножении» [5].

Природа приона (измененное «свое») и его преимущественная локализация в тканях головного мозга затрудняют как диагностику болезней, так и эффективное лечение, которого, несмотря на последние достижения в медицине, до сих пор нет. В настоящее время рассматриваются несколько возможных путей лечения:

- это превентивная терапия, цель которой – модифицировать прионный белок путем введения в клетки измененного РНК, в результате чего он был бы не способен давать патогенную форму, при этом сохранив важные для организма функции [7].

-создание препаратов, позволяющих снизить уровень PrPᶜ у человека без нанесения его здоровью существенного вреда в результате уменьшения содержания мРНК PrPᶜ (для этого используются олигонуклеотиды; данный способ направлен на то, чтобы отсрочить появление симптомов прионных болезней), или стабилизировать структуру PrPᶜ и предотвратить ее переход в PrP. Стоит добавить, что данные препараты должны проходить через гематоэнцефалический барьер [6].

Диагностика же проводится на основании изучения биопсийного и аутопсийного материала. Для этого проводятся ЭЭГ-исследования и иммуноцитохимический метод, используемый для выявления в материале больных отложений PrP (в коре большого мозга, мозжечке и непосредственно в амилоидных бляшках; иногда его можно выявить в лимфоретикулярной ткани при некоторых заболеваниях). Однако данные методы далеко не всегда можно применить прижизненно, и диагноз чаще всего ставиться, основываясь на клинических симптомах. Существует еще метод непрямой ДНК-диагностики (в отличие от остальных, является достоверным прижизненным методом), используемый обычно в семейных случаях прионных болезней [8].

В заключении хочу  добавить, что изучение прионов, как представителей совершенно нового класса инфекционных агентов,  представляет большой интерес для научного сообщества не только потому, что дает возможность в будущем проводить как диагностику, так и эффективное лечение прионных заболеваний, но и позволяет по-другому взглянуть на уже существующие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.

Список литературы:

1. Григорьев В. Б. Прионные болезни человека и животных// Вопросы вирусологии. –2004. – №5. – Т.49. – С.2-12.
2. Коган Е. А. Прионные болезни: современный взгляд на проблему// Архив патологии. –2002. –Т.69, №6. – С. 10-15.
3. Покровский В. И. Поражения нервной системы при инфекционных болезнях// Терапевтический архив. – 2008. – №11. – С.5-6.
4. Ройхель В. М., Погодина В.В., Кармышева В. Я. Прионные болезни на современном этапе и исследования, проводимые в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН// Вопросы вирусологии. – 2005. – №3. –С.23-26.
5. Тер-Аванесян М. Д. Прионы: инфекционные белки с генетическими свойствами// Биохимия. – 1999. – Т.64. – С.1638-1647.
6. Ji H. F., Zhang H. Y. Beta-sheet constitution of prion protein// Aizheimers Dis. – 2010. – N 6.
7. Kim Y., Han B. Utility of RNAi-mediated PRNP gene silencing in neuroblastoma cells permanently infected by prions: potentials and limitations// Antiviral. Res. – 2009. – N 10.
8. Lugaresi E., Medori P., Baruzzi A. et al. // New Engl. J. Med. 1986. Vol. 315. P. 997–1003.
9. Prusiner S. B. Genetic and infectious prion diseases// Arch. Neurol. – 1993. – N50 (11). – P.1129-1153.
10. Sanghera N., Swann M. J. Insight into early events in the aggregation of the prione protein on lipid membranes// Biochim. Biophys. Acta. – 2009. – 1788 (10). – P.2245-2251.