ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Химиотерапия считается наиболее изученным и эффективным методом лечения онкологических заболеваний. Огромный спектр препаратов, влияющих на различные механизмы формирования опухолевого роста, позволяет бороться и, что самое главное, побеждать злокачественные новообразования. Отдельного внимания заслуживает таргетная терапия (от англ. Target- цель, мишень). Суть данного способа лечения сводится к тому, что препараты блокируют рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных(таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли[1]. Препараты-ингибиторы тирозинкиназы относительно недавно получили широкую известность. Но на сегодняшний день можно говорить о высокой эффективности данной группы лекарств.

Тирозинкиназы- особый класс протеинкиназ, фосфорилирующих белки по остаткам тирозина. Существует два типа тирозинкиназ: внутриклеточные, которые принимают участие в процессах передачи сигнала в ядро, и мембранные (рецепторные), которые имеют лиганд-связывающий домен и участвуют в трансмембранной передаче сигнала. Тирозинкиназа играет важную роль в формировании и проведение сигналов факторов роста в клетку. Активация этих ферментов приводит к пролиферации клеток, их росту, индуцирует противоапоптозные эффекты, стимулирует ангиогенез и метастазирование[5, с 251].

Ингибиторы BCR-ABL тирозинкиназы

Филадельфийская хромосома –патологически измененная 22ая хромосома, подвергшаяся транслокации с 9ой хромосомой. В норме синтезируется независимо друг от друга BCR- и AВL-тирозинкиназы. Но при слиянии генов BCR и AВL,экспрессируется гибридный белок BCR-AВL, обладающий тирозинкиназной активностью[2, с 16-17]. С учетом постоянной активности данного белкав условиях отсутствия факторов роста, происходит бесконтрольная пролиферация клеток. Помимо стимулирования автономного роста клеток, BCR-AВL подавляет репарацию ДНК, делая геном неустойчивым. Описанные процессы и являются основой развития опухолевого роста [11, с. 858-860].

В связи с доступностью диагностирования данной патологии, разработан препарат, оказывающий ингибирующее действие на BCR-AВLтирозинкиназу.

Иматиниб

Иматиниб селективно действует на клеточные колонии, содержащие BCR-AВL, вызывая апоптоз. Противоопухолевый эффект его реализуется за счет связывания иматиниба в активном центре ABL, в домене, связывающем молекулу АТФ. Этим достигается ингибирование киназной активности. В тоже время он обладает минимальным повреждающим действием на нормальные клетки. Invitro препарат снижает  образование BCR-AВL положительных колоний, на 95%, что позволяет говорить, о его колоссальном значение в лечении больных. Иматиниб назначается при Ph-положительном хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) при бездействии терапии интерфероном- α.

К сожалению, с течением времени в некоторых случаях у больных вырабатывается резистентность к иматинибу. Опосредована устойчивость к иматинибу мутациями  аминокислот в семнадцати различных положения каталитического домена BCR-AВL[2, c. 2].

Кроме того, иматиниб также ингибирует C-KIT и PDGFR тирозинкиназы. Полагают, что дисрегуляция данных киназ играет определенную роль в развитии гастроинтестинальной стромальной опухоли. На поверхности клеток экспрессируется C-KIT(СD117), мутации приводят к лиганд-зависимой активации рецептора. Иматиниб, связываясь с данными рецепторами, ингибирует их[10, с. 577–580].

Как правило, терапия иматинибом хорошо переносится и обладает минимальными побочными эффектами, по сравнению с цитотоксической химиотерапией. Из основных побочных эффектов выделяют нейтропению, тромбоцитопения, тошноту, сыпь, отеки и повышенный уровень трансаминаз в печени[7].

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста.

Эпидермальный фактор роста (EGF) – глобулярный белок, состоящий из 53 остатков аминокислот. Обладает высокой митогенной активностью. Выделяют 4 трансмембранных рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), обладающих внутриклеточной тирозинкиназной активностью: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4. Связывание определенного лиганда, запускает процесс димеризации и аутофосфорилирования рецепторов по остаткам тирозина. Далее каскад реакций может пойти по разным путям: Ras/Raf- мутаген-активируемая киназа, PI3K/Akt, STAT- белки. В конечном итоге, весь данный механизм сводится к снижению апопотоза, пролиферации клеток, ангиогенезу, инвазии и метастазированию[5, с. 583-584].

Ряд мутаций приводит к активации и избыточной экспрессии рецепторов на поверхности клеток. Например, патологически большое количество  EGFR удается обнаружить при немелкоклеточном раке легкого, так же данное явления может наблюдаться при опухолях молочной железы, яичек и почек.

Активность EGFR можно снизить путем связывания внеклеточного лиганд-свзяывающего домена с анти- EGFR моноклональными антителами, конкурирующими при этом с факторами роста[6, с 12]. Другой вариант- это использование малых молекул, обладающих сродством к тирозинкиназе. Связываясь с данным ферментом, они ингибируют его.

Гефитиниб

Гефитиниб является селективным ингибитором ErbB1- рецептора. Механизм его действия основан на предотвращении аутофосфорилирования рецептора и, тем самым, подавлении его активности. Но более конкретный механизм действия окончательно не ясен. Предполагают, что повышается активность ингибитора циклин-зависимой киназы (p27),  посредством инактивации EGFR-киназы, что приводит к торможению циклин-зависимой киназы и аресту клетки в G1периоде митотического деления[8, c. 496– 498].

Побочные эффекты от применения данного препарата, к сожалению, очень разнообразны. После курса лечения у больного могут развиться диарея, сыпь, прыщи, тошнота, рвота. В особенно тяжелых случаях описывается возможность развития альвеолита и интерстициальной пневмонии[7].

Выделяют еще ряд препаратов, обладающих супрессорным действием на EGFR. Такие  препараты, как Эрлотиниб и Лапатиниб обладают схожим механизмом действия, но различны по точке приложения. Эрлотиниб ингибирует  ErbB1-рецепторы, в то время как Лапатинибспособен связываться и с ErbB1-, и с ErbB2-рецепторами. Так же внимания заслуживает препарат Канертиниб. Он не обладает селективностью по отношению к рецепторам и способен связываться со всеми четырьмя типами EGFR.

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов тромбоцитарного фактора роста.

Тромбоцитарный  фактор роста (PDGF) – полипептид, содержащийся в плазме крови. Состоит он из двух цепей: А и В, которые объединены между собой в АА-, ВВ-, АВ-изоформы. Функции PDGF сводятся к стимуляции роста клеток, их пролиферации и дифференцировки. Как и эндотелиальный фактор роста, PDGF  имеет свои рецепторы, обладающие тирозинкиназной активность (PDGFR). Выделено два типа PDGFR –α и β. Активация этих рецептов в отсутствии лиганда может привести к генерации митотического сигнала в клетке. Оба типа рецепторов могут в избытке экспрессироваться на опухолевых клетках.

Лефлуномид

Лефлуномид представляет собой низкомолекулярный ингибитор PDGFR- опосредованного аутофосфорилирования. Тем самым он блокирует передачу сигнала через данные рецепторы. Так же отмечено, что этот препарат мешает синтезу пиримидина de novo. Отсюда, нет единого мнения о том, как действует лефлуномид: ингибирует PDGFR-опосредованную передачу, блокирует синтез пиримидина или же действует комбинированно[12, с. 800 – 805].

Лефлуномид является иммуномодулирующим препаратом, который назначается больным ревматоидным артритом. Прием препарата способствует снижению выраженности симптомов заболевания и замедляет структурные повреждения тканей. Так же выявлено его иммуносупрессивное действие при трансплантации органов. Ну и, конечно, лефлуномид обладает противоопухолевой активностью широкого спектра действия.

Что касается побочных эффектов при терапии лефлуномидом, то в некоторых случаях можно наблюдать астению, тошноту, отсутствие аппетита и анемию[7].

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста

Семейство сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF)считается основным в процессах ангиогенеза. По своей структуре данное семейство ростовых факторов является гликопротеинами, стимулирующими формирование новых сосудов и увеличивающими их проницаемость. Выделяют 6 факторов роста: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (PLGF)[4].

Ангиогенез представляет собой сложный процесс, протекающий как в норме, так и в условиях патологии. В ответ на гипоксию, под влиянием гипоксия-индуцибельного фактора-1 (HIF-1), VEGF секретируется почти всеми клетками опухоли и подлежащей стромы. Он высоко специфичен для сосудистого эндотелия.

Существует 3 типа рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Связывание VEGF-А с VEGFR-1 стимулирует миграцию клеток эндотелия, с VEGFR-2- пролиферацию клеток эндотелия и его проницаемость, с VEGFR-3 опосредует лимфогенез.[9, с. 4 –11]

Сунитиниб

Сунитиниб представляет собой небольшой липофильный белок. Фармакологическое действие основывается на ингибирование тирозинкиназыVEGFR-2, путем подавления аутофосфорилирования. Второй тип рецепторов избран точкой приложения, так как при соединении лиганда именно с данными рецепторами наблюдается наибольшая ангиогенная активность. Помимо подавляющего действия на VEGFR-2, этот препарат так же обладает сродством к рецепторам PDGF, FLT- 3 и c-KIT. Сунитиниб проявляет антиангиогенную и противоопухолевую активность[3, с. 109].

Побочные эффекты от токсического действия сунитиниба типичны для данного рода препаратов, это: тошнота, рвота, головные боли, астения и лихорадка[7].

Таким образом, в отличие от традиционной химиотерапии рака, механизм действия ингибиторов тирозинкиназ основан не на цитостатическом эффекте и разрушении опухолевых клеток, а на подавление их активности и способности к репликации. Точки приложения каждого препарата практически уникальны, что позволяет повысить избирательность воздействия на патологическую ткань и минимизировать процессы, обуславливающие побочные эффекты. Кроме того, важной особенностью таргетной терапии является отсутствие  подавляющего действия на иммунную систему, что, практически, исключает развитие вторичных иммунодефицитов. На сегодняшний день, таргетная терапия является перспективным направлением в лечении онкологических заболеваний.

Список литературы:

1. ГаринА.М., Базин И.С. Эффективная фармакотерапия// Онкология, Гематология и Радиология. - 2013. №3
2. Зейфман А.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чилов Г.Г. Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2014. № 1, том 7.
3. Зуков Р. А. Лечение почечно-клеточного рака: возможности, проблемы, перспективы. Сибирское медицинское обозрение.2013.№ 3
4. Нефедова Н.А. , Давыдова С.Ю. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и гипоксия-индуцибельного фактора (HIF) в опухолевом ангиогенезе. Современные проблемы науки и образования. - 2015. № 3
5. Северин Е.С. Биохимия: Учебник. – 2-е изд., испр. – М.:ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 784с.
6. ТюлядинС.А., НосовД.А. Злокачественныеопухоли//2012. № 2. том 1.
7. Харкевич Д. Фармакология: учебник. - 10-е изд., испр., перераб. и доп. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2010. - 752 с
8. Arteaga C.L., Johnson D.H. Tyrosine kinase inhibitors—ZD1839 (Iressa)//CurrOpinOncol. – 2001. № 6.
9. BergslandE.K. Vascular endothelial growth factor as a therapeutic target in cancer//Am J Health Syst Pharm – 2004.
10. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y., Hashimoto K., Nishida T., Ishiguro S., Kawano K., Hanada M., Kurata A., Takeda M., et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors// Science (Wash DC) – 1998.
11. Klein F., Feldhahn N., Müschen M. Interference of BCR-ABL1 kinase activity with antigen receptor signaling in B cell precursor leukemia cells // Cell Cycle. — 2004. Vol. 3, №7.1
12. Ko Y.J., Small E.J., Kabbinavar F., Chachoua A., Taneja S., Reese D., DePaoli A., Hannah A., Balk S.P. and Bubley G.J. A multi-institutional phase II study of SU101, a platelet-derived growth factor receptor inhibitor, for patients with hormonerefractory prostate cancer//Clin Can Res 4 – 2001.