ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ БАКТЕРИЙ

Антибиотики – важнейшие химиотерапевтические препараты, предназначенные для лечения бактериальных инфекций как у людей, так и у животных. Однако в настоящее время они теряют свою эффективность со все большей скоростью, поскольку бактерии имеют свойство приобретать устойчивость к антибактериальным препаратам. Нет ни одного антибиотика, к которому не возникала бы резистентность бактерий.

Говоря об антибиотикорезистентности бактерий, следует выделить природную и приобретенную устойчивость. Природная резистентность, представляющая собой устойчивость к определенным семействам антибиотиков в результате отсутствия соответствующей мишени или непроницаемости для лекарственного препарата, является врожденным признаком бактерий, легко прогнозируется и, в отличие от приобретенной устойчивости, не формируется в результате антибиотикотерапии.

Наиболее интересным и перспективным представляется изучение генетических основ приобретенной антибиотикорезистентности бактерий. Приобретенная резистентность – это биологическая закономерность, связанная со способностью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при таких концентрациях антибиотиков, которые угнетают жизнедеятельность основной части микробной популяции. Формирование приобретенной устойчивости всегда генетически обусловлено: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Поэтому представляется необходимым рассмотреть строение генома бактерий и механизмы возникновения мутаций микроорганизмов.

Бактериальная хромосома представлена двухцепочечной молекулой ДНК, упакованной без участия белков-гистонов. Она детерминирует жизненно необходимые для бактериальной клетки функции. Возникновение хромосомной лекарственной устойчивости связано с мутационной изменчивостью. Спонтанные мутации в нуклеоиде возникают с невысокой частотой, но при значительном числе бактериальных клеток в популяции возрастает вероятность возникновения в каком-либо гене мутации, приводящей к выработке у чувствительных к применяемому лекарственному препарату бактерий стойкой резистентности. Однако для закрепления мутации в популяции микроорганизмов необходима ее передача дочерним клеткам, поэтому хромосомный тип приобретения антибиотикорезистентности является относительно медленно действующим. Порой формирование такого типа устойчивости может занимать до 10 лет в условиях ЛПУ.

Плазмиды – дополнительные факторы наследственности, стабильно существующие вне хромосом. Не отвечают за основные для жизнедеятельности функции, однако несут ответственность за изменение метаболизма клетки при попадании в неблагоприятные условия среды. Все типы плазмид представляют собой кольцевые или линейные молекулы ДНК. Важнейшее место в медицинской микробиологии занимают обеспечивающие резистентность бактерий R-плазмиды. Механизм действия R-плазмид – детерменирование синтеза ферментов, разрушающих антибактериальные препараты. Способность R-плазмид трансмиссивно распространяться в популяции, а также обмениваться посредством конъюгации между бактериями различных типов и родов обусловливает широкое распространение множественной лекарственной устойчивости, вызванной R-плазмидами.

Мигрирующие генетические элементы – последовательности ДНК, способные перемещаться внутри генома. Существует несколько классов мигрирующих генетических элементов, отличающихся по строению и способу перемещения. Наиболее часто выделяют транспозонные элементы и инсерционные элементы.

Транспозонные элементы осуществляют перенос генов, детерминирующих антибиотикорезистентность, между плазмидами и хромосомой. Чаще всего состоят из двух повторяющихся последовательностей ДНК, необходимых для транспозиции, между которыми находятся белок-кодирующие гены. Встраиваясь в геном, они могут вызывать такие значительные мутации, как хромосомные перестройки. Транспозоны способны перемещаться в пределах одного вида, а также попадать в новые виды и роды микроорганизмов. Таким образом транспозоны имеют большое значение в осуществлении обмена генетическим материалом и распространении лекарственной устойчивости между бактериями. Транспозоны, несущие гены антибиотикорезистентности, могут обнаруживаться и в составе бактериофагов.

Инсерционные последовательности – IS-элементы – представляют собой нуклеотидные последовательности молекул ДНК, способные перемещаться между репликонами. IS-элементы несут только гены, ответственные за собственное перемещение, не кодируя каких-либо фенотипических признаков. Тем не менее их внедрение часто вызывает вставочные мутации или изменяет экспрессию генов вблизи места внедрения.

Интегроны – генетические элементы, которые содержат в себе ген, кодирующий интегразу intI, специфический сайт рекомбинации att и промотор P. Такое строение позволяет им встраивать в себя мобильные генные кассеты и экспрессировать имеющиеся в них беспромоторные гены. Генные касеты – малые автономные элементы ДНК кольцевой формы, неспособные к репликации. Захватываемые интегронами кассеты могут нести в себе гены метаболических путей, патогенности, антибиотикоустойчивости. Интегроны в последующем обнаруживаются в составе ответственных за возникновение множественной резистентности бактерий мигрирующих генетических элементов. В некоторых полирезистентных штаммах интегроны могут содержать несколько генов резистентности. Такие генетические структуры принято называть интегронами множественной резистентности MRIs.

Важнейшим достижением XX века в микробиологии стало создание антибиотиков. Выделение Александром Флемингом пенициллина в 1928 года знаменовало новую эру в лечении бактериальных инфекций. Флеминг обнаружил, что бактерии приобретали устойчивость к антибиотикам, если применялись малые дозы пенициллина либо если антибиотик употреблялся слишком короткое время. Выступая с докладами по методам использования пенициллина по всему миру, Флеминг предупредил, что не стоит использовать пенициллин, пока не будет установлена бактериальная природа заболевания, а при срочной необходимости его применения нельзя использовать пенициллин в малых дозах и непродолжительное время, поскольку при этом у бактерий с высокой долей вероятности разовьется стойкая устойчивость к антибиотику. И он оказался прав. С открытием новых классов антибиотиков с геометрической прогрессией возрастало их применение. В настоящее время человечество столкнулось с проблемой нерациональной антибиотикотерапии, внедрения антибиотиков в пищевую промышленность. Все это приводит к образованию  полирезистентных штаммов, которые создают серьезную проблему при проведении терапии, особенно при лечении хирургических инфекций.

Список литературы:

1. Акимкин В.Г. Современные аспекты эпидемиологии и профилактики нозокомиального сальмонеллеза // Медицинский совет. Ч. 1, Госпитальная терапия – 2013 – № 5-6 – С. 27-32.
2. Волкова О. Мобильные генетические элементы прокариот: стратификация «общества» бродяжек и домоседов // Биомолекула: взгляд изнутри: сайт. – URL: http://biomolecula.ru/content/1488 (дата обращения: 24.03.2016)
3. Дьяченко С.В. Фармакоэпидемиологические основы антибактериальной терапии распространенных заболеваний. – Хабаровск: Изд. центр ГОУ ВПО ДВГМУ, 2010. – 402 с.
4. Плазмиды бактерий. Мигрирующие генетические элементы бактерий // Medicalplanet: сайт. –  URL: http://medicalplanet.su/genetica/30.html (дата обращения: 24.03.2016)
5. Супотницкий М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий // Биопрепараты – 2011 – № 2 – С. 4-13.
6. The Antibiotic Awareness Campaign // NHS Choices, 2015. URL: http://www.nhs.uk/NHSEngland/ARC/Pages/AboutARC.aspx