РОЛЬ ЦИТОХРОМА Р450 В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Нашу жизнь невозможно представить без лекарств. Стоит заболеть голове или заколоть в боку-мы тут же хватаемся за наш любимый цитрамон или дротаверин. Очень редко мы задумываемся о том, что же происходит в нашем организме с препаратами, поступившими внутрь и каким безопасным образом эти лекарства нейтрализуются и выводятся из организма, после того как они выполнили свою основную функцию.

Как показали филогенетические исследования, цитохромы Р- 450 появились в живых организмах более трёх миллиардов лет назад.

Исследованиями структуры и формы цитохромов занимались P. Williams, благодаря её работе была расшифрована структура изоформы 2С5 цитохрома Р450 у кролика. В компания «Astex» она в дальнейшем продолжила свою работу по исследованию цитохромов, но уже человека. В 2001 году была расшифрована структура цит 2С9 человека. А также компания «Astex» представила информацию о структуре цит 3А4, который метаболизирует очень многие лекарственные препараты, применяемые повсеместно.

Итак, основным органом, который превращает липофильные лекарственные препараты в гидрофильный метаболит, является печень. Препарат попадает в гепатоцит путем активного либо пассивного транспорта, где под влиянием ферментов-цитохрома Р450 он проходит ряд превращений. [3, стр. 1]. Процесс метаболизма протекает в 2 фазы. В первую фазу основную роль играет МСГ(цитохром Р450), лекарственный препарат вступает в реакции окисления, гидроксилирования, гидролиза а также восстановления. Все те ферменты, которые относятся к семейству цитР450, являются монооксигеназами, которые в качестве кофермента содержат железосодержащий гем. Группа гема переводит кислород в активную форму. Вначале атом железа Fe³+, далее цитохром начинает связывать субстрат, расположенный рядом с гемом. В свою очередь, трехвалентное железо восстанавливается до двухвалентного и присоединяет молекулу кислорода. Электроны с НАДФН Н+ переносятся, атом железа окисляется, восстановленный атом Fe восстанавливает связанный кислород в пероксид. От промежуточного продукта отщепляется ион гидроксила, образуется молекула воды и реакционноспособный кислород. Атом кислорода, став активным, атакует связь С-Н субстрата и образуется гидроксигруппа. Когда продукт реакции освобождается, фермент возвращается в свое исходное состояние. НАДН Н+ участвует в реакции в качестве восстановителя.

RH (субстрат)+ О2+НАДН Н+ -> ROH(продукт)+Н2О+НАДФ+ [1, стр. 4].

Рис. 1. Этапы гидроксилирования субстрата цитохромом Р450.

Как уже было упомянуто выше, цитохром Р450 участвует в реакциях гидроксилирования алифатического или ароматического атома углерода, перенос окисленной группы, изомеризации, N-гидроксилидегалогенирование, эпоксидирование двойной связи, оксигенирование гетероатомов ( S-, N-), разрушение двойной связи и так далее. Допустим, в качестве примера можно привести гидроксилирование анилина и его превращение в n-аминофенол.

Далее следует вторая фаза метаболизма, в ходе которой происходит конъюгация лекарственного препарата с другим соединением под действием ферментов (глюкуронилтрансфераза).

Цитохромы Р450 являются семейством изоформ. Определенная изоформа кодируется отдельным геном. К настоящему времени у человека известно 25 цитР450. Они распространены в клетках органов и тканей. Наибольшая концентрация цитР450 обнаруживается в клетках печени-гепатоцитах. [2, стр. 378].

Некоторые лекарственные препараты способны индуктировать работу цитохромов Р450, тем самым ускоряется детоксикация, и метаболиты быстрее выводятся из организма. Например, к ним относится фенолбарбитурат. Его длительное применение в качестве снотворного усиливает метаболизм и постепенно уменьшается время сна.

Эти лекарственные препараты активируют транскрипцию генов цитохромов, их вырабатывается большее количество, и они лучше утилизируют метаболиты.

Кроме того, на индукцию цитохромов Р450 влияют не только лекарственные препараты, но и стресс, а также определенные физические воздействия.

Индукция цитохрома Р450 может иметь и негативные последствия, так как может служить причиной взаимодействия лекарственных препаратов между собой. Допустим, принятие лекарственного препарата и сока грейпфрута может вызвать побочное действие и снизить эффективность средства.

Также индукция цитохрома одним препаратом может оказывать влияние на метаболизм другого препарата. В качестве примера можно привести снижение уровня препарата в крови из-за воздействия зверобоя дырчатого. Это может значительно ухудшить состояние больного.

Для предотвращения нежелательных последствий необходимо знание индукторов и ингибиторов изоформ цитР450.

К сожалению, существуют генетические нарушения и дефекты генов, отвечающих за выработку различных изоформ цитохрома Р450 и вызывают их полиформизм.

Были проведены исследования антиаритмического лекарственного средства спартеина, в ходе которых было выявлено, что у части испытуемых проявляются побочные действия, такие как фотопсия, двоение в глазах, головная боль и нарушения аккомодации. Оказывается, что спартеин не подвергался метаболизму у некоторых испытуемых из-за дефекта цитР2D6.

Существуют два пути обезвреживания метаболитов в печени.

1. Гепатотоксичное лекарство при нарушении процессов детоксикации приводит в развитию гепатотоксочности.
2. Безвредное лекарство метаболизируется цитР450 в реактивный либо потенциально токсичный метаболит.

Примером может служить относительно безвредный парацетамол. Слишком большая принятая доза может послужить развитием центролобулярных некрозов и печеночной недостаточности.

Значение цитохрома Р450 невозможно переоценить. Именно благодаря этой системе ферментов печень выполняет свою важную функцию-детоксикационную. Благодаря этому все те лекарственные препараты, которые мы принимаем, успешно метаболизируются и выводится из организма.

Недостаток ферментов семейства цитР450 ведет к тяжелым и часто необратимым последствиям.

Список литературы:

1. Райс Р.Х., Гуляева Л.Ф., Биологические эффекты токсических соединений: Курс лекций/Новосибирский гос. университет. Новосибирск, 2003. – 208 с.
2. Таганович А.Д. Патологическая биохимия /Таганович А.Д.,Олецкий Э.И., Котович И.Л./Под общей редакцией Тагановича А.Д. – М.: Издательство БИНОМ. 2013 – 448с.:ил.
3. Roeder M.W/ Cytochrome P450 enzymes and genotype-guided drug therapy// Cur Mol. Ther. 2009 – Vol.11, N 1 :P.1 632-40.