РАЗРАБОТКА  ОПТИМАЛЬНОГО  МЕТОДА  ПОЛУЧЕНИЯ  5,7-ДИХЛОР-4,6-ДИНИТРОБЕНЗОФУРОКСАНА  С  КОНТРОЛЕМ  КАЧЕСТВА  ИСХОДНОГО  СЫРЬЯ  И  ПРОМЕЖУТОЧНЫХ  ПРОДУКТОВ  СИНТЕЗА

Хузиахметова  Алсу  Нафисовна

аспирант,  кафедра  Химии  и  технологии  органических  соединений  азота  КНИТУ,  г.  Казань

E-mail: 

Бикмухаметова  Зиля  Нафисовна

студент  4курса,  кафедра  Химии  и  технологии  органических  соединений  азота  КНИТУ,  г.  Казань

E-mail: 

Юсупова  Луиза  Магдануровна

научный  руководитель,  профессор,  д-р  хим.  наук,  кафедра  Химии  и  технологии  органических  соединений  азота  КНИТУ,  г.  Казань

Лекарственный  препарат  «Димиксан»,  компонентами  которого  являются  5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан  (ДХДНБФО)  и  4,6-дихлор-5-нитробензофуроксан,  был  разработан  сотрудниками  кафедры  ХТОСА  КНИТУ.  Препарат  является  эффективным  для  лечения  паразитарных,  вирусных,  грибковых  заболеваний  [1].

«Димиксан»  прошел  все  этапы  доклинических  испытаний,  в  результате  которых  было  установлена  его  безвредность  (LD₅₀  5000  мг/кг  живого  веса,  III  класс  опасности).  Данный  препарат  является  высокоэффективным  для  лечения  паразитарных  заболеваний.  Установлена  лечебная  доза  для  лечения  демодекоза  0,1—0,5  %-ной  концентрации,  грибковых  заболеваний  от  0,05  до  0,1  %-ной  концентрации  препарата  [3].

Для  внедрения  препарата  в  лечебную  практику  необходимо  было  разработать  научно-техническую  документацию  и  рабочий  стандартный  образец  с  постоянным  химическим  составом  и  содержанием  основного  вещества  не  менее  99,5  %,  что  и  являлось  нашей  основной  целью.

Для  решения  указанной  цели  были  поставлены  следующие  задачи:

1.  Постадийное  исследование  синтеза  5,7-дихлор-4,6-динитробензофурок-сана.  Выявление  возможных  побочных  продуктов  и  примесей  на  каждой  стадии  синтеза.

2.  Контроль  качества  сырья,  промежуточных  продуктов  синтеза  и  конечного  продукта  —  ДХДНБФО  с  применением  высокочувствительных  физико-химических  методов:  хроматография,  инфракрасная  спектроскопия  (ИК-спектр),  методы  дифференциально-сканирующего  (ДСК)  и  термогравиметрического  (ТГА)  анализов.

3.  Разработка  рабочего  стандартного  образца  5,7-дихлор-4,6-динитробен-зофуроксана.

Были  проведены  ряд  параллельных  опытов  с  использованием  очищенных  от  примесей,  методом  кристаллизации,  начальных  и  промежуточных  продуктов  реакции,  а  так  же  с  непосредственно  полученными  в  ходе  реакций  промежуточными  продуктами  синтеза.  На  каждом  этапе  контролировали  выход  и  температуру  плавления  продукта  реакции.  Одновременно  производили  контроль  возможных  побочных  продуктов  и  примесей  методом  ТСХ.

ИК-спектры  проб  снимались  на  спектрофотометре  ИК-спектрометре  UR-20  (Германия)  в  интервале  400—4000  см^-1  при  комнатной  температуре.  Крис-таллические  образцы  исследовались  в  виде  таблетки  с  порошком  КBr.

Жидкостную  хроматографию  проводили  на  хроматографе  с  насосом  высокого  давления  High  pressure  pump  5001  (HPP  5001)  (Чехия).  Рабочее  давление  насоса  составило  8,5  МПа,  температура  термостата  +20  ⁰С,  ультрафиолетовый  детектор  в  254  нм  длины  волны,  сорбент  в  колонке  —  сепарон  GXC,  7  мкм.,  подвижная  фаза  —  ИПС.

Для  элементного  анализа  применялся  прибор  элементный  анализатор  EuroVector  EA3000  (Италия).  Температура  сжигания  1100  ⁰С,  газ-носитель  —  гелий.

Анализ  ДСК  (ТГА-ДТА)  проводили  на  системе  термического  анализа
METTLER  TOLEDO  (Швейцария)  в  интервале  температур  от  25  до  150  ⁰С  в  атмосфере  воздуха,  скорость  протекавшего  воздуха  через  прибор  составил  15  см³/мин.  Скорость  нагрева  —  10  ⁰/мин.

Температуру  плавления  продуктов  реакций  отмеряли  на  сернокислотном  блоке.

Полноту  протекания  реакций  контролировали  методом  ТСХ  на  пластинках  Sorbfil  (Россия)  в  среде  гексан-хлороформ  (8:2).

С  целью  получения  рабочего  стандартного  образца  первоначально  необходимо  было  воспроизвести  синтез  ДХДНБФО  с  постадийным  контролем  выхода  и  температуры  плавления,  по  схеме:

Схема  1.  Синтез  ДХДНБФО

Ранее  синтез  5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана  осуществлялся  из  2,4,6-трихрлоранилина  (ТХА): 

Схема  2.  Получение  исходного  сырья  ТХНБ  из  ТХА,  используемого  для  синтеза  ДХДНБФО

Но  как  показывают  результаты  данного  эксперимента,  конечный  продукт  получается  загрязненным  различными  примесями  и  побочными  продуктами,  что  крайне  недопустимо  в  синтезе  лекарственных  препаратов.  В  связи  с  этим  явлением,  впервые  нами  в  качестве  исходного  сырья  для  синтеза  ДХДНБФО  был  взят  1,3,5-трихлорбензол  (ТХБ): 

Схема  3.  Получение  исходного  сырья  ТХНБ  из  ТХБ,  используемого  для  синтеза  ДХДНБФО

Контроль  качества  исходного  вещества  ТХБ  осуществлялся  методами  хроматографии,  ИК-спектроскопия,  методы  ДСК-ТГА  и  определением  температуры  плавления:  Т_пл.=59—64  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.1):  1625(бензольное  кольцо),  717,17(С-Сl),  664,85(С_арен-Н).  Анализ  ДСК-ТГА  показал  Т_пл=58,66—64,03  ⁰С  при  «размытой»  вершине  пика,  убыль  массы  на  94,05  %  при  95,88  ⁰С-ном  нагревании.  Предположили,  что  большая  убыль  массы  происходит  из-за  термической  нестабильности  ТХБ.

Рисунок  1.  ИК-спектр  ТХБ-сырца

Рисунок  2.  ИК-спектр  ТХБ-чистого

ТХБ  (кристаллизация  из  этилового  спирта)_.:  Т_пл.=63,5—64,5  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.2):  1640(бензольное  кольцо),  749,86(С-Сl),  661,58(С_арен-Н);  на  хроматограмме  1  пик.  Т_пл=64,05—64,15  ⁰С  по  ДСК  с  острой  вершиной  пика,  убыль  массы  при  92,17  ⁰С  на  91,92  %  по  ТГА.

Исследование  нитрования  ТХБ  до  2,4,6-трихлорнитробензола  (ТХНБ)  показало,  что  образование  побочных  продуктов  не  наблюдается,  в  качестве  примеси  методом  ТСХ  был  идентифицирован  недонитрованный  исходный  ТНБ.  Выход  56  %.  ТХНБ-сырец  очищали  кристаллизацией  из  изопропилового  спирта.  После  однократной  перекристаллизации  достигали  Т_пл.=69,5—70,5  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  3):  1640(бензольное  кольцо),  723,71(С-Сl),  680(С_арен-Н),  1541,14(NO₂);  на  хроматограмме  1  пик.  ДСК  определил  Т_пл=68,73—68,95  ⁰С  с  острой  вершиной  пика,  по  ТГА  убыль  массы  на  49,25  %  при  128,85  ⁰С.

После  оптимизации  реакции  нитрования  ТХБ  присутствие  в  целевом  продукте  исходного  продукта  не  обнаружили.  ТХНБ:  Т_пл.=  69,5—70,5  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  4):  1670  (бензольное  кольцо),  723,71(С-Сl),  640(С_арен-Н),  1530(NO₂);  на  хроматограмме  1  пик.  Анализ  ДСК-ТГА  выявил  Тпл=69,81—69,96  ⁰С,  острая  вершина  пика,  убыль  массы  на  48,17  %  при  128,53  ⁰С-ном  нагревании.  Выход  90  %.

Рисунок  3.  ИК-спектр  ТХНБ-сырца

Рисунок  4.  ИК-спектр  ТХНБ-чистого

Стадия  азидирование  ТХНБ  —  взаимодействие  2,4,6-трихлорнитробензола  с  азидом  натрия  в  присутствии  растворителя  ДМФА  —  является  одной  из  важной  стадии  в  синтезе  ДХДНБФО.  Выход  азидодихлоронитробензолов  —  2-азидо-4,6-дихлоро-  и  4-азидо-2,6-дихлоронитробензолов  и  появление  возможных  примесей  зависит  от  количества  взятой  для  реакции  азида  натрия:  возможно  присутствие  в  продукте  реакции  исходного  ТХНБ  при  недостатке  азида,  а  при  10%-ом  избытке  азида  натрия  образуется  побочный  продукт  –  диазидодихлорнитробензол.  При  5  %-ом  избытке  азида  побочные  продукты  не  образуются.  ДХНФА:  Т_пл.=68—69  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  5):  1640(бензольное  кольцо),  717,17(С-Сl),  680(С_арен-Н),  1565(NO₂)  2126,43(N₃);  на  хроматограмме  было  обнаружено  3  пика  —  один  пик  был  идентифицирован  как  исходный  ТХНБ,  а  остальные  как  два  изомера:  2-азидо-4,6-дихлоро-  и  4-азидо-2,6-дихлоронитробензол.  Анализ  ДСК-ТГА  выявил  Т_пл=65,3—68,06  ⁰С,  при  котором  наблюдается  «размытость»  пика;  убыль  массы  при  нагревании  в  130,74  ⁰С  на  21,8  %.  Выход  74  %.  После  однократной  перекристаллизации  ДХНФА  из  этилового  спирта_.:  Т_пл.=69—70  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  6):  1600  (бензольное  кольцо),  2126,43(N₃);  723,71(С-Сl),  675(С_арен-Н),  1534(NO₂)  на  хроматограмме  1  пик.  Анализ  ДТА  показал  Т_пл=69,06—69,92  ⁰С  с  выраженной  остротой  пика.  По  ТГА  выявили  убыль  массы  при  Т=129,79  ⁰С  на  30,48  %.  Скорее  всего,  убыль  массы  происходит  вследствие  разложения  или  циклизации  одного  из  изомеров,  а  именно  2-азидо-4,6-дихлоронитробензола.  Выход  60  %.

Рисунок  5.  ИК-спектр  ДХНФА-сырца

Рисунок  6.  ИК-спектр  ДХНФА-чистого

В  ходе  экпериментов  убедились,  что  методом  многократной  кристаллизации  возможно  регулировать  соотношение  изомеров  в  смеси  (содержание  изомеров  4-азидо-2,6-дихлоро-  и  2-азидо-4,6-дихлоронитробензолов  в  полученной  смеси  из  ТХНБ  составило  22,64  %  и  77,36  %  соответственно,  при  однократной  кристаллизации  ДХНФА  содержание  4-азидо-2,6-дихлоро-  и  2-азидо-4,6-дихлоронитробензолов  составил  30,48  %  и  69,52  %  соответственно,  а  при  двукратной  кристаллизации  —  40,75  %  и  59,25  %  соответственно).  Таким  образом,  предоставляется  возможность  полного  разделения  данных  соединений.

    Результирующей  стадией  является  стадия  нитрования  ДХНФА  до  4,6-дихлоро-1,3,5-тринитрофенилазида  (ТНДХФА).  Изучение  стадии  нитрования  в  ранних  работах  [2]  дихлоронитрофенилазида  концентрированной  кислотной  смесью  (H₂SO₄+HNO₃)  показало,  что  совместно  с  целевым  продуктом  4,6-дихлоро-1,3,5-тринитрофенилазидом  возможно  образование  4,6-дихлоро-1,3-динитрофенилазид,  что  так  же  нежелательно  в  нашем  синтезе. 

ТНДХФА-сырец  имеет  Т_пл.=92—93  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  7):  1650  (бензольное  кольцо),  726,98(С-Сl),  1544,41(NO₂),  2152,59(N₃);  на  хроматограмме  2  пика,  один  из  которых  идентифицирован  как  недонитрованный  исходный  ДХНФА.  Элементный  состав  вычислено:  С=24,74  %,  N=19,24  %;  найдено:  С=24,77  %,  N=19,3  %,  а  так  же  указывает  на  наличие  атомов  водорода  (Н=0,78%)  в  полученном  соединении,  что  говорит  о  наличии  примеси  в  конечном  продукте  реакции.  Характерным  для  ИК-спектрограммы  ТНДХФА  должно  являться  полное  отсутствие  пиков  атомов  водорода,  чего  мы  не  наблюдаем.  Выход  составил  количественно  89  %.  Анализы  ДСК-ТГА-  Т_пл=90,08—94,95  ⁰С,  пик  «размытый»;  убыль  массы  составила  6,64%  при  нагревании  в  133,75  ⁰С.  Выход  89  %.

После  однократной  перекристаллизации  ТНДХФА  (кристаллизация  из  изопропилового  спирта)_.:  Т_пл.=103—104  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  8):  1630(бензольное  кольцо),  730(С-Сl),  1544,41(NO₂),  2155,86(N₃),  на  хроматограмме  2  пика.  Двухкратная  перекристаллизация  позволила  получить  более  чистый  ТНДХФА:  Т_пл.=105—106  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1():  1620(бензольное  кольцо),  730,25(С-Сl),  1530(NO₂),  2142,78(N₃);  на  хроматограмме  1  пик.  Т_пл=104,97—105,84  ⁰С  с  острым  пиком  (ДСК),  по  анализу  ТГА  наблюдается  убыль  массы  на  5,95  %  при  132,36  ⁰С-ном  нагревании.  Это  объясняется  потерей  азота  при  нагревании  за  счет  циклизации  ТНДХФА  и  образования  ДХДНБФО,  который  при  дальнейшем  нагревании  плавится.  С  этим  и  связан  эндоэффект  при  данной  температуре.

Рисунок  7.  ИК-спектр  ТНДХФА-сырца

Рисунок  8.  ИК-спектр  ТНДХФА-чистого

Циклизация  ТНДХФА  до  ДХДНБФО  протекает  количественно  с  выходом  95  %.  ДХДНБФО-сырец  имеет:  Т_пл.=125—127  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  9):  1630  (С=N→O),  730,25(С-Сl),  1550,95(NO₂),  1132,43(N→O);  на  хроматограмме  1  пика.  После  двухкратной  перекристаллизации  ДХДНБФО  (кристаллизация  из  гексана  и  хлороформа  в  соотношении  1:6  соответственно):  Т_пл.=130—131,5  ⁰С;  ИК-спектр,  см^-1:  1630(С=N→O),  740(С-Сl),  1556(NO₂),  1201,09(N→O),  на  хроматограмме  1  пик.  Анализ  ДСК  (ТГА,  ДТА)  определил  Т_пл=127—127,85  ⁰С,  пик  острый;  увеличение  массы  на  3,18  %  при  нагревании  в  53,66  ⁰С,  а  при  достижении  134,02  ⁰С  наблюдается  убыль  массы  на  2,087  %.

Перекристаллизацию  ДХДНБФО  осуществили  в  смеси  двух  растворителей:  хлороформа  и  гексана,  в  соотношении  1:6  соответственно.  Т_пл.=130—131,5⁰С;  ИК-спектр,  см^-1(рис.  10):  1630(С=N→O),  740(С-Сl),  1556(NO₂),  1201,09(N→O),  на  хроматограмме  1  пик.  Вычисленный  элементный  анализ  полностью  соответствует  найденному.  Анализ  ДСК-ТГА-  Т_пл=130,08—130,96  ⁰С  (пик  острый);  при  59,3  ⁰С  —  увеличение  массы  на  3,8  %,  при  достижении  температуры  в  134,84  ⁰С  —  убыль  массы  на  0,69  %  в  следствие  улетучивания  растворителя.

Рисунок  9.  ИК-спектр  ДХДНБФО-сырца

Рисунок  10.  ИК-спектр  ДХДНБФО-чистого

Таким  образом,  мы  получили  аналитический  образец  целевого  продукта  —  ДХДНБФО  с  содержанием  основного  вещества  не  менее  99,5  %  согласно  элементному  анализу,  а  так  же  пришли  к  выводу,  что  очистка  начального  сырца  и  промежуточных  продуктов,  а  так  же  соблюдение  оптимальных  условий  синтеза  обеспечивает  получение  ДХДНБФО  —  одного  из  компонентов  «Димиксан»а  высокой  степени  чистоты,  что  является  крайне  необходимым  требованием  для  разработки  проекта  фармстатьи  на  одну  из  субстанцию  данного  высокоэффективного  ветеринарного  препарата  «Димиксан».

Список  литературы:

1.Горелова  Е.Г.  Нитропроизводные  дихлорбензофуроксанов  и  их  акари-цидные  составы  в  водных  средах:  Автореф.  дис.  на  соиск.  уч.  степ.  канд.  хим.  наук.  Казань,  2009  г.  —  2  с.

2.Спатлова  Л.В.  Синтез  и  свойства  5,7-дизамещенных-4,6-динитробензо-фуроксана:  Автореф.  дис.  на  соиск.  уч.  степ.  канд.  хим.  наук.  Казань,  2003  г.  —  с.  7—100.

3.Юсупова  Л.М.,  Гармонов  С.Ю.,  Захаров  И.М.  Средства  биологической  защиты  многоцелевого  назначения  на  основе  хлорпроизводных  нитробензофуроксана  //  Вестник  Казанского  технологического  университета.  —  2005.  —  №  1.  —  С.  103—111.