ПРОБИОТИКИ:  ПРОБЛЕМЫ  И  ПЕРСПЕКТИВЫ

Куликова  Людмила  Евгеньевна

магистр1курса,  кафедра  микробиологии  «  ВятГУ»,  г.  Киров

E-mail: 

Погорельский  Иван  Петрович

научный  руководитель,  д-р  мед.  наук,  профессор  кафедры  микробиологии  «ВятГУ»  г.  Киров

«Наша  преждевременная  и  несчастливая  старость  является  следствием  постоянного  отравления  вредными  веществами,  выделяемыми  некоторыми  микробами  толстого  кишечника.  Совершенно  очевидно,  что  уменьшение  количества  этих  микробов  отдаляет  старость  и  смягчает  ее  проявления»  [6,  с.  68]  —  говорил  И.И.  Мечников,  наблюдая  как  болгары,  постоянно  употреблявшие  в  пищу  «болгарский  йогурт»  (кисломолочный  продукт),  отличались  долголетием  и  хорошим  здоровьем.  Затем,  в  1907  году  ученый  разрабатывает  концепцию,  в  основе  которой  лежит  изучение  нормальной  микрофлоры  организма  человека,  а  употребление  молочнокислых  продуктов  в  пищу  (т.  е.  лактобацилл,  содержащихся  в  них  и  формирующих  защитную  функцию  организма)  —  практический  шаг  к  продлению  и  улучшению  качества  жизни.  Это  было  началом  эры  пробиотиков.  С  тех  пор  прошло  много  лет,  но  тема  пробиотиков  продолжает  развиваться  и  совершенствоваться  в  виде  научных  разработок  для  получения  современных  продуктов  высокой  биологической  ценности  и  целенаправленного  действия.  Итак,  широкое  применение  препаратов,  содержащих  лактобактерии  и  бифидобактерии  —  пробиотики,  берет  начало  с  30-х  годов  прошлого  века.  Сам  термин  «пробиотик»,  от  латинского  pro  bio  —  «для  жизни»,  был  предложен  Lilly  D.M.  и  Stilwell  R.H.  в  1965  году  как  альтернатива  термину  «антибиотики»,  означающему  «против  жизни»  Современное  определение  пробиотиков  было  дано  ВОЗ  в  2002  г:  «Пробиотики  —  это  живые  микроорганизмы,  которые  при  применении  в  адекватных  количествах  вызывают  улучшение  здоровья  организма-хозяина»  [5].  Согласно  требованиям  Продовольственной  и  сельскохозяйственной  организации  при  ООН  (Food  and  Agriculture  or  —  ganization  of  the  United  Nations  —  FAO)  и  ВОЗ  (2002  г.)  микроорганизмы,  входящие  в  состав  пробиотика,  должны  обладать  следующими  свойствами:  быть  непатогенными  и  нетоксичными;  выживать  в  кишечнике;  сохранять  стабильность  состава  и  жизнедеятельность  в  течение  всего  срока  хранения;  состоять  из  живых  клеток,  которые  обладают  высокой  адгезивной  и  антагонистической  способностью  к  патогенным  и  условно-патогенным  микроорганизмам;  не  должны  угнетать  нормальную  микрофлору  кишечника;  иметь  генетический  паспорт  и  доказательство  генетической  стабильности  (быть  чувствительными  или  иметь  природную  резистентность  к  антибиотикам).  Тесты  in  vitro  должны  быть  проведены  до  последующего  начала  испытаний  на  животных  или  человеке  in  vivo  [2,  5].  Выбор  пробиотиков  должен  основываться  на  данных  об  их  эффективности  и  безопасности.  Пробиотики  делятся  на  три  группы:  препараты,  биологически  активные  добавки  (парафармацевтики  или  нутрицевтики)  и  продукты  функционального  питания,  содержащие  живые  пробиотические  бактерии  [4].  Только  препараты-пробиотики  относятся  к  лекарственным  средствам  (таблица  №  1).

Таблица  1. 

Классификация  пробиотиков

Современная  классификация  пробиотиков  основана  на  различиях  препаратов  по  составу  и  комбинациям  живых  микробных  клеток  со  стимуляторами  их  роста  и  метаболитами.  В  зарубежных  и  отечественных  литературных  источниках  используются  следующие  определения  препаратов: 

·     пробиотики  (эубиотики),  в  состав  которых  входят  живые  микроорганизмы,  оказывающие  благоприятные  эффекты  на  физиологические  функции  и  биохимические  реакции  организма-хозяина  через  оптимизацию  его  микробиологического  статуса.  Это  препараты,  созданные  на  основе  бактерий  родов  Bifidobacterium,  Lactobacillus,  Escherichia,  Enterococcus,  Aerococcus  или  непатогенных  спорообразующих  микроорганизмов  и  сахаромицет.  Пробиотики,  поступающие  в  кишечник,  не  только  нормализуют  состав  и  функцию  микрофлоры,  но  и  влияют  на  физиологические,  биохимические  и  иммунные  реакции  организма  человека,  нормализуя  их.  Пробиотики  подразделяются  на  монокомпонентные,  многокомпонентные,  комбинированные  (комплексные).  Особое  место  занимают  препараты,  созданные  на  основе  Saccharomyces  boulordii.  Они  преодолевают  «кислый  барьер»,  не  разрушаются  антибиотиками,  обладают  прямым  и  антагонистическим  действием  против  многих  условно  патогенных  микроорганизмов  и  повышают  местный  иммунитет  [2,  7,  8]; 

·     пребиотики  —  применяются  для  стимуляции  роста  нормальной  флоры  кишечника.  Они  состоят  из  продуктов  метаболизма  нормальных  микроорганизмов  и  компонентов,  способствующих  их  росту,  и  представляют  собой  разновидность  углеводов,  не  расщепляющихся  в  верхних  отделах  желудочно-кишечного  тракта  (ЖКТ).  Пребиотики  не  подвергаются  гидролизу  пищеварительными  ферментами  человека  и  адсорбируются  в  верхних  отделах  пищеварительного  тракта.  Хорошо  известными  препаратами  из  этой  группы  являются  препараты  лактулозы  и  лекарственные  средства,  представляющие  собой  концентрат  продуктов  метаболизма  сахаролитических  и  протеолитических  представителей  микрофлоры,  способствующих  восстановлению  нормальной  микрофлоры  и  поддерживающих  физиологические  способности  слизистой  оболочки  кишечника  [7,  8];

·     симбиотики  —  сочетания  пре-  и  пробиотиков;

·     синбиотики  —  препараты,  содержащие  живые  микроорганизмы  и  пребиотики.  Это  биологически  активные  добавки,  входящие  в  состав  функционального  питания  и  обогащенные  одним  или  несколькими  штаммами  представителей  родов  Lactobacillus  и  /  или  Bifidobacterium.  В  России  используют  биовестин-лакто  (содержит  бифидогенные  факторы  и  биомассу  B.  bifidum,  B.  adolescentis,  L.  plantarum);  мальтидофилюс,  (мальтодекстрин  и  биомасса  B.  bifidum,  L.  acidоphilus,  L.  bulgaricus);  бифидобак  (фруктоолигосахариды  из  топинамбура  и  комплекс  из  бифидобактерий  и  лактобацилл)  и  ламинолакт  (комплекс  E.  faecium  L-3,  изолят  соевого  белка,  морской  капусты,  растительных  экстрактов)  [8].

Таблица  2. 

Виды  и  штаммы  микроорганизмов,  входящих  в  состав  пробиотиков

В  1996  году  была  принята  классификация  препаратов-пробиотиков,  нормализующих  кишечную  микрофлору.  Это  4  поколения:

·     монокомпонентные  классические  пробиотики.  В  их  состав  входит  один  конкретный  штамм  микроорганизма  —  представителя  облигатной  микрофлоры  кишечника  (бифидосодержащие:  бифидумбактерин;  лактосодержащие:  лактобактерин,  биобактон  ,  колисодержащие:  колибактерин);

·     самоэлиминирующиеся  антагонисты:  bacillus  subtilis  (биоспорин,  споробактерин),  saccharomyces  boulardii  (энтерол).  Это  препараты  конкурентного  действия,  не  относящиеся  к  облигатным  представителям  нормальной  микрофлоры  кишечника;

·     комбинированные:  бифилиз,  бифиформ,  аципол,  ацилакт,  линекс.  Это  препараты,  в  состав  которых  входит  несколько  штаммов  облигатной  микрофлоры,  находящихся  в  симбионтных  отношениях,  а  также  дополнительные  вещества,  оказывающие  иммуномодулирующее  действие  (витамины,  лизоцим,  комплексный  иммуноглобулин  поливалентный);

·     иммобилизованные  (закрепленные)  на  сорбенте  живые  бактерии:  бифидумбактерин-форте,  пробифор.  Сорбент  повышает  защиту  бифидо-  и  лактобактерий  при  их  прохождении  через  кислую  среду  желудка,  позволяет  им  в  полной  мере  сохранять  свои  свойства.

Положительные  эффекты  пробиотиков

Пробиотики  рассматриваются  как  одно  из  средства  альтернативной  медицины,  направленных  на  поддержание  и  восстановление  здоровья  человека.  Основные  пробиотики  содержат  продуценты  молочной  кислоты  (бифидобактерии  и  лактобактерии),  которые  считаются  основными  представителями  нормальной  микрофлоры  кишечника  человека.  Это  определяет  свойства,  присущие  пробиотикам. 

Препараты  эффективно  взаимодействуют  с  эндогенной  микрофлорой  ЖКТ,  субстратами  в  просвете  кишечника,  эпителием  слизистой  оболочки  кишечника  и  лимфоидной  тканью.  Они  проявляют  антагонистические  свойства  в  отношении  патогенных  микроорганизмов:  конкурируют  за  рецепторы  на  эпителиоцитах  и  питательные  вещества;  способны  секретировать  вещества,  ингибирующие  рост  патогенных  микроорганизмов  (цитокины,  молочную,  масляную  кислоту);  участвуют  в  укреплении  слизистого  барьера,  влияют  на  параметры  местного  иммунного  ответа.  Они  вытесняют  патогены  путем  конкурентной  борьбы  за  питательные  вещества  для  роста  и  формирования  преград  к  специфическим  рецепторам  энтероцитов,  создания  низких  значений  рН  среды  и  подавления  роста  патогенных  и  условно-патогенных  микроорганизмов,  выработки  противомикробных  веществ  —  бактериоцинов.  Пробиотические  культуры  синтезируют  большое  количество  антибактериальных  веществ,  включающих  в  себя  органические  кислоты  (лактат,  фениллактат,  ацетат),  перекись  водорода,  бактериоцины,  различные  низкомолекулярные  пептиды  и  протеины  с  фунгицидным  действием,  жирные  кислоты.  Микроорганизмы,  входящие  в  состав  пробиотиков,  не  патогенны,  не  токсичны,  содержатся  в  достаточном  количестве,  сохраняют  жизнеспособность  при  прохождении  через  ЖКТ  и  при  хранении.  Они  обеспечивают  полезное  воздействие  на  микрофлору  кишечника,  модифицируя  ее  состав  и  метаболическую  активность  Было  установлено,  что  антимикробная  активность  молочной  кислоты  обеспечивается  синергизмом  сочетания  молочной,  уксусной  и  пропионовой  кислот  обеспечивая  ингибирование  роста  сальмонелл,  эшерихий,  клостридий  и  некоторых  видов  дрожжей.  Оксид  азота  (NO),  образующийся  в  ЖКТ  за  счет  ферментов  лактобактерий,  участвует  в  бактериостатической  функции  кишечника,  перистальтике,  обеспечении  местного  иммунитета,  предотвращении  адгезии  посторонних  микрорганизмов  и  образования  ими  эндотоксина.  E.  coli,  Lactobacillus  способны  синтезировать  NO.  Сочетание  повышенной  кислотности  и  NO  приводит  к  образованию  нитритов  —  высокотоксичных  соединений  для  многих  бактерий.  Ферментация  углеводов  бактериями  снижает  рН  в  просвете  толстой  кишки,  что  способствует  переходу  аммиака  в  аммоний,  который  всасывается  менее  активно  и  используется  бактериями  для  синтеза  собственных  белков,  что  снижает  возможность  интоксикации  организма  аммиаком.  Результаты  экспериментальных  работ  свидетельствуют  о  том,  что  пробиотики  оказывают  влияние  на  барьерную  функцию  кишечного  эпителия.  Так,  Lactobacillus  acidophilus  тормозят  адгезию  и  инвазию  энтероинвазивной  E.  coli  в  клетках  кишечного  эпителия  человека.  Обладая  различными  биологическим  свойствами,  пробиотики  активно  участвуют  в  обменных  и  регуляторных  процессах  макроорганизма.  Препараты  с  пробиотическим  механизмом  действия  являются  самыми  физиологичными  и  эффективными  при  дисбактериозе  кишечника.  Применение  пробиотиков  в  сочетании  со  стандартной  терапией  при  ротавирусной  инфекции,  язвенной  болезни  желудка,  язвенном  колите,  атибиотико-ассоциированной  диарее,  алкогольных  и  вирусных  поражениях  печени,  неалкогольном  стеатогепатите,  синдроме  хронической  усталости(тревожности,  стрессе),  при  нарушениях  обмена  веществ  после  гормональной,  лучевой  терапии,  в  гинекологии,  для  коррекции  дисбиотических  состояний  половых  путей  женщины,  способствует  не  только  сокращению  длительности  симптомов  интоксикации,  гастроинтестинальных  нарушений,  улучшению  функций  печени,  но  и  обеспечивает  более  выраженные  положительные  изменения  микробиоценоза  толстой  кишки,  как  в  виде  роста  численности  и  активности  облигатной  микрофлоры,  так  и  снижения  активности  условно-патогенной  флоры  и  нормализации  баланса  аэробно-анаэробных  популяций  микроорганизмов.  Результаты  коррекции  микрофлоры  доказывают,  что  применение  препаратов  с  пробиотическим  действием  наиболее  физиологично  и  клинически  значимо  [1,  2,  3].  Необходимо  также  сказать,  что  десятилетиями  пробиотики  применялись  в  клинической  медицине  в  основном  для  терапии  заболеваний  ЖКТ,  а  именно  дисбактериозов.  Но  анализ  литературы  показал,  что  биопрепараты  успешно  применяются  и  в  хирургии  для  профилактики  и  лечения  раневых  инфекций  различных  локализаций,  ожогов,  панкреатита,  перитонита,  сепсиса.  Их  применяют  как  с  антибиотиками,  короткими  курсами,  так  и  самостоятельно.  Существенное  преимущество  про-,  пре-,  синбиотиков  —  отсутствие  побочных  эффектов,  оставляет  большие  перспективы  для  их  развития.  Широкое  применение  нашли  бифидо-  и  лактосодержащие  пробиотики  с  выраженной  антагонистической  активностью  по  отношению  к  широкому  спектру  патогенных  и  условно-патогенных  бактерий.

Бифидобактерии

Бифидобактерии  основной  компонент  нормальной  микрофлоры  ЖКТ.  Данный  род  включает  32  вида.  Из  них  наиболее  значимы  Bifidobacterium  представленные  в  таблице  2.  При  нормальном  уровне  бифидофлоры  снижается  содержание  кишечной  палочки  с  измененной  ферментативной  активностью,  гемолизирующих  форм,  лактозонегативных  энтеробактерий,  а  также  устраняются  избыточные  количества  различных  условно-патогенных  микроорганизмов  [2].  При  дефиците  бифидофлоры  активно  проявляют  патогенные  свойства  стафилококки,  протеи,  грибы  рода  Candida.  Эффективность  бифидосодержащих  препаратов  обусловлена  образованием  этими  бактериями  в  процессе  своей  жизнедеятельности  различных  субстанций  с  выраженным  антимикробным  действием  (уксусная  и  молочная  кислоты,  антимикробные  бактериоцидоподобные  соединения  с  широким  спектром  антимикробной  активности),  а  также  способностью  бифидобактерий  модулировать  различные  звенья  иммунной  системы  (активировать  выработку  IgA  в  кишечнике,  стимулировать  фагоцитоз  и  образование  интерлейкинов  IL-6  и  IL-1b),  повышать  выработку  g-интерферона  и  синтез  иммуноглобулина  А  [11].  Образование  бифидофлорой  молочной  и  уксусной  кислот  снижают  рН,  образуя  кислую  реакцию  в  ЖКТ,  которая  препятствует  размножению  газообразующей,  патогенной  микрофлоры,  обеспечивая  бактериоцидное  и  бактериостатическое  действие.  Также  бифидобактерии  образуют  бактериоцины  (бифидин  и  бифилонг),  оказывающих  антимикробный  эффект  в  отношении  стрептококков,  стафилококков,  вибрионов.  И  кислоты,  и  бактериоцины  препятствуют  проникновению  микробов  в  верхние  отделы  ЖКТ,  формируя  неспецифическую  резистентность.  Установлено,  что  бифидофлора  обеспечивает  поступление  незаменимых  аминокислот  (триптофан),  обеспечивая  антиканцерогенную  и  антимутагенную  активность.  B.infantis  и  B.adolescentis  уменьшают  образование  нитритов,  крезола,  индола,  аммиака,  обладающих  канцерогенными  свойствами.

Лактобактерии

Род  Lactobacillus  объединяет  56  видов  и  11  родов.  Действующим  началом  препаратов,  содержащих  лактобактерии,  являются  живые  лактобациллы  (таблица  №  2),  обладающие  широким  спектром  антагонистической  активности,  иммуномодулирующим  действием,  важным  для  восстановления  естественных  иммунных  факторов  защиты  организма,  способностью  продуцировать  бактериоцины  и  бактериоциноподобные  субстанции,  с  помощью  которых  угнетается  рост  клостридий,  листерий,  сальмонелл,  шигелл,  синегнойной  палочки,  увеличивающие  пролиферацию  клеток  в  ворсинках  эпителия.  Лактобактерии  обладают  выраженной  антагонистической  активностью  и  высокой  адгезией,  что  обеспечивает  формирование  защитного  биослоя,  поэтому  лактобациллы  необходимы  при  заболеваниях  ЖКТ  и  урогенитального  тракта.  Находящиеся  в  клеточной  стенке  лактобактерий  пептидогликаны  и  тейхоевые  кислоты  оказывают  влияние  на  иммунную  систему  через  стимуляцию  миграции  моноцитов,  активацию  фагоцитарной  активности,  индукцию  гиперчувствительности  замедленного  типа.  Лактобациллы  обнаруживаются  на  всем  протяжении  ЖКТ,  и  являются  основной  микрофлорой  родовых  путей.  Основными  продуктами  метаболизма  гомо-  и  гетероферментативных  лактобактерий  считаются  молочная  и  уксусная  кислоты,  перекись  водорода  и  двуокись  углерода.  В  результате,  лактобактерии  подавляют  рост  и  размножение  поступающих  извне  представителей  посторонней  микрофлоры,  предотвращают  приживление  последних,  блокируя  рецепторы  клеток  слизистых  оболочек  от  адгезинов  потенциально  патогенных  бактерий  [2,  11].

Отрицательные  эффекты  пробиотических  препаратов

·     минимальное  лечебно-профилактическое  действие  при  использовании  бактерийных  препаратов,  приготовленных  при  помощи  сушки  и  лиофилизации  бактерий  (гибель  популяции  бактерий  при  этом  составляет  от  10  до  45  %);

·     высокая  стоимость  препаратов;

·     положительный  эффект,  даже  при  длительном  приеме,  носит  транзиторный  характер;

·     биологическая  несовместимость  (инородность  выращенных  искусственно  микробов  для  микрофлоры  ЖКТ); 

·     отрицательное  влияние  желудочногo  сока  и  дуоденального  содержимого  на  численность  жизнеспособных  бифидобактерий  и  лактобактерий  при  их  транзите  по  желудочно-кишечному  тракту  (исключение  спорообразующие  бактерии  B.cereus,  B.subtilis,  B.licheniformis);

·     при  длительном  применении  пробиотиков  в  высоких  дозах,  может  наблюдаться  отрицательное  влияние  на  иммунную  систему. 

Перспективы

·     создание  пробиотиков  на  основе  симбиотических  систем  с  эффектами  синтрофии  и  синергизма  отдельных  штаммов  (аутоштаммы  и  аутоассоциации  симбиотических  микроорганизмов);

·     расширение  использования  применения  в  клинической  практике  и  профилактики  сердечно-сосудистых  заболеваний,  нозокомиальной  диареи,  кариеса,  атеросклероза; 

·     разработка  стратегии  по  созданию  пробиотиков,  исключительно  с  учетом  конкретного  состояния,  патогенов  или  токсинов;

·     возможность  использования  представителей  нормальной  микрофлоры  в  качестве  носителей  при  конструировании  различного  рода  бактериальных  и  вирусных  вакцин,  которые  могут  стимулировать  как  врожденный,  так  и  приобретенный  иммунитет,  и  у  них  отсутствует  возможность  токсичности,  которая  существует  у  традиционных  вакцин,  содержащих  живые  аттенуированные  возбудители.  Пробиотические  вакцины  вводимые  перорально  или  в  виде  назального  спрея,  имитируют  иммунный  ответ  и  приводят  к  длительной  защите  организма. 

·     Patho-биотехнологии  —  один  из  подходов  к  повышению  физиологической  надежности  и  устойчивости  пробиотических  штаммов.  Этот  подход  включает  генерацию  «улучшенных»  пробиотических  штаммов,  с  помощью  физиологически  более  устойчивых  патогенных  микробов.  Физиологическая  универсальность  патогенных  родов,  колеблющихся  между  внешней  средой  и  хозяином,  делает  их  настоящей  сокровищницей  генов,  которые  потенциально  могли  бы  быть  использованы  для  совершенствования  технологической  устойчивости  менее  хорошо  приспособленных  пробиотических  штаммов.

·     пробиотическая  терапия.  На  фоне  повышения  резистентности  бактерий  к  антибиотикам,  появление  новых  и  развивающихся  патогенов,  врачи  и  ученые  все  чаще  вынуждены  рассматривать  альтернативные  методы  лечения  пробиотики,  с  образуемыми  ими  бактерицинами,  являются  одной  из  таких  альтернатив.

·     разработка  экспрессных  молекулярных  методов  исследования  состава  и  активности  микробиоценозов  человека  и  животных;

·     поиски  новых  пребиотических  субстанций;

·     внедрение  трансплантационного  принципа  совместимости  входящих  в  них  микроорганизмов  с  резидентной  микрофлорой  хозяина(  перед  назначением  (пробиотиков  предварительно  исследовать  in  vitro  характер  взаимоотношений  (биосовместимость)  входящих  в  них  пробиотических  штаммов  микроорганизмов  с  индигенными  лактобациллами  будущего  реципиента);

·     естественное  развитие  концепции  пробиотиков:  получение  и  использование  в  клинической  практике  метабиотиков  (постбиотиков).

Список  литературы:

1.Габриэлян  Н.И.  Горская  Е.М.  Вестник  трансплантологии  и  искусственных  органов  —  №  1(39),  —  2008.  —  59—63  с.

2.Гришель  А.И,  Кишкурно  Е.П.  Пробиотики  и  их  роль  в  современной  медицине.  Вестник  фармации  —  №  1  (43),  —  2009.  —  1—4  с.

3.Еланкова  Н.Н.  Новый  жидкий  пробиотик  «LL-комплекс»,  его  эффекты,  клиническое  применение  у  пациенток  с  воспалительными  заболеваниями  органов  малого  таза.  Медицинский  альманах  —  №  4  (17),  —  2011.  —  138—142  с.

4.Камалова  А.А.  Обоснование  и  результаты  применения  пробиотиков  при  гастродуоденальной  патологии.  Практическая  медицина  —  №  1  (49),  —  2011.  —  86—88  с.

5.Ладодо  К.С,  Боровик  Т.Э,  В.А.  Скворцова.  Использование  продуктов  про-  и  пребиотического  действия  в  детском  питании.  Вопросы  современной  педиатрии  —  №  6,  —  том  5,  —  2006.  —  64—69  с.

6.Мечников  И.И.  Этюды  оптимизма.  М:  Наука,  1988.  —  328  с.

7.Моисеев  А.Б,  Михеева  И.Г,  Верещагина  Т.Г,  Горячева  О.А,  Китайчик  В.Г.  Влияние  комбинации  пробиотических  культур  и  пребиотических  волокон  на  формирование  микрофлоры  ребенка,  находящегося  на  искусственном  вскармливании.  Трудный  пациент  —  №  10,  —  том  8,  —  2010.  —  48—52  с.

8.Сабельникова  Е.А.  Клинические  аспекты  дисбактериоза  кишечника.  Экспериментальная  и  клиническая  гастроэнтерология  —  №  3,  —2011.  —  111—116  с.

9.Симаненков  В.И,  А.Н.  Суворов,  Соловьева  О.И.  Возможности  пробиотической  терапии  при  неспецифическом  язвенном  колите.  Вестник  Санкт-Петербургского  университета,  —  выпуск  2,  —  2009.  —  54—60  с.

10.Соловьева  Н.В,  Лейхтер  С.Н,  Бажукова  Т.А,  Соловьев  А.Г,  Лебедева  О.В.  Коррекция  дисбиотических  нарушений  при  заболеваниях  желудочно-кишечного  тракта  и  печени  биологически  активными  добавками  с  пробиотическим  действием.  Обзоры  по  клинической  фармакологии  и  лекарственной  терапии  —  том  8,  —  2013.  —  48—57  с. 

11.Туребаева  Г.О,  Бурова  С.В,  Такоева  Р.Б,  Лучшев  В.И.  Дисбактериоз  кишечника  у  больных  шигеллезами.  Лечебное  дело  №  3,  2005.  —  16—21  с.

12.Урсова  Н.И.  Антибиотик-ассоциированная  диарея:  выбор  пробиотика  с  позиций  медицины,  основанной  на  доказательствах.  Трудный  пациент  №  2—3,  —  том  11,  —  2013.  —  22—27  с.

13.Шустер  А.М,  Мартьянов  В.А,  Ивашкина  Н.Ю,  Пиявский  С.А,  Медников  Б.Л.  Возможности  оптимизации  применения  пробиотиков  в  клинической  практике  на  примере  отечественного  препарата  Аципол.  Русский  медицинский  журнал  —  №  4,  —  том  17,  —  2009.  —  250—255  с.