ГИСТО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВРОЖДЁННЫХ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ КИШЕЧНИКА И ИХ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ

Используемые сокращения:

ВЛК- врожденные лимфоидные клетки

GM-CSF - colony stimulating factor 2 (granulocyte-macrophage) (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор)

IL – интерлейкины

CHILP- common helper innate lymphoid progenitors progenitors (общие вспомогательные врождённые лимфоидные предшественники)

CILP - common innate lymphoid progenitors (общие врождённые лимфоидные предшественники)

CLP - common lymphoid progenitors (общие лимфоидные предшественники)

TNFα - tumor necrosis factor alpha (фактор некроза опухоли)

АННОТАЦИЯ

Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) - это недавно открытый тип лимфоцитов врожденного иммунитета. Клетки ВЛК первыми встают на защиту организма, реагируют на патоген, предотвращая их проникновение в глубокие слои ткани. Выделены три различные группы в зависимости от факторов транскрипции, необходимых для их развития, и по производимым ими цитокинам (5). ВЛК находятся в тканях, близких к слизистому барьеру. В статье рассматриваются клетки, находящиеся в кишечнике. Из-за их близости к поверхности слизистой ВЛК подвергаются воздействию различных бактерий. Было выявлено, что в благоприятных условиях ВЛК являются важнейшими регуляторами для поддержания тканевого гомеостаза. Новейшие исследования предоставили доказательства того, что ВЛК, защищая от бактериальной инфекции, управляют другими иммунными клетками [2]. В этом обзоре суммированы последние достижения в области врожденных лимфоидных клеток. Уделено особое внимание функции различных видов ВЛК.

Ключевые слова: врожденные лимфоидные клетки, кишечник, врожденный иммунитет, слизистая кишечника, антипаразитарная защита.

Цель: изучить гистологию и морфофункциональные особенности врождённых лимфоидных клеток кишечника. Расширение степени изученности врождённого иммунитета.

Задачи:

1. Изучить литературу по данной теме.
2. Выявить различия между видами ВЛК.
3. Проанализировать принципы взаимодействия разных видов ВЛК с микробиотой кишечника.

Материалы и методы: обзор отечественных и зарубежных литературных источников на тему врождённых лимфоидных клеток.

Актуальность. Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) - это недавно открытый тип лимфоцитов врожденного иммунитета. Освещенность этого вопроса поможет специалистам качественнее оказывать медицинскую помощь пациентам с заболевания кишечника, а также производить новые лекарственные средства с учетом особенностей ВЛК.

Введение. В 1974 г. И. Геллстрём (I. Hellstrom) и К.Е. Геллстрём (K.E. Hellstrom) был открыт новый тип лимфоидных клеток [4]. Врожденные лимфоидные клетки развиваются из врожденных лимфоидных предшественников (CILP), которые происходят из CLP. Общие лимфоидные предшественники могут дифференцироваться в различные типы лимфоидных клеток. Затем CILP могут дифференцироваться в общие вспомогательные врожденные лимфоидные предшественники. После этого CHILP могут дифференцироваться в предшественников врожденных лимфоидных клеток [3]. Факторы микроокружения определяют прогрессию общих лимфоидных предшественников в направлении определенных подтипов ВЛК. Первичный сайт развития ВЛК находится в печени плода и в костном мозге у взрослых. Далее клетки выходят и циркулируют в крови, пока не достигнут своих назначенных тканей. Но также предшественники ВЛК-3 были обнаружены в миндалинах человека. В статье описаны врождённые лимфоидные клетки, их функции и механизмы действия. Слизистая оболочка нашего кишечника постоянно сталкивается с большим количеством различных бактерий. Поэтому иммунная система кишечника выработала свои механизмы для формирования и поддержания необходимого симбиоза между человеком и микробиотой [6].  Но определённые виды бактерий выработали механизмы для преодоления защиты от иммунологических факторов человеческого организма, что приводит к тяжелым инфекционным заболеваниям. Новые исследования показывают решающую роль ВЛК в поддержании гомеостаза и участие в защитных иммунных реакциях. Врожденные лимфоидные клетки являются важным связующим звеном между микробиотой и приобретённым иммунитетом [7].

В статье описаны врождённые лимфоидные клетки, их функции и механизмы действия.

Врожденные лимфоидные клетки - это группа лимфоцитов, не экспрессирующих специфических рецепторов. Но такие клетки продуцируют цитокины и соответствующие транскрипционные факторы [2]. Кишечные ВЛК индуцируют толерантность против синантропных бактерий. Они обеспечивают незамедлительный иммунный ответ и поддерживают тканевой гомеостаз. Активация врожденных иммунных клеток производится цитокинетическими сигналами из ткани. В ответ на активацию они начинают продуцировать характерные для своего класса цитокины: ВЛК-1 специализируются на интерфероне-гамма и TNFα (Рисунок 1.).

Рисунок 1. Взаимодействие ВЛК-1

ВЛК-2 синтезируют интерлейкины -4, -5, -9 и -13, а ВЛК-3 - преимущественно TNFα, интерлейкин-17а и интерлейкин-22. В настоящее время различают три вида ВЛК: ВЛК-1, ВЛК-2 и ВЛК-3 [2]. Это зависит от молекул, находящихся на собственных мембранах, и продуцируемых ими цитокинов с выполняемыми строго определёнными функциями. Последние взаимодействуют с дендритными клетками для поддержки эпителиального барьера. ВЛК-3 мгновенно отвечают на заражение грибковыми и внеклеточными бактериями (Рисунок 2.).

Рисунок 2. Взаимодействие ВЛК-1

При помощи дендритных клеток ВЛК-3 начинают продуцировать интерлейкин-22 и -17, необходимые для защиты ткани. Секретируемый дендритными клетками IL-23 стимулирует ВЛК-3 на выработку IL-22. Происходит стимуляция интерлейкином-22 эпителия на выработку антимикробного пептида (АМП). Пептид АМП убивает бактерии. Также IL-22 усиливает выработку IL-23 дендритными клетками. Такое взаимодействие позволяет поддерживать барьер, предохраняющий от патогенных бактерий [1]. Для установления толерантности к нормальной микрофлоре, ВЛК-3 взаимодействует также с макрофагами. Антигены бактерий кишечника активируют выработку воспалительных цитокинов макрофагов, которые вызывают секрецию GM-CSF. Макрофаг, в свою очередь, индуцирует выработку ретиноевой кислоты и тем самым вызывает дифференцировку Т-лимфоцитов [2]. Одним из основных элементов противогельминтной защиты является ВЛК-2 (Рисунок 3.).

Рисунок 3. Взаимодействие ВЛК-1

Интерлейкин-22 действует преимущественно на эпителиальные клетки и стимулирует в них синтез антимикробных пептидов, слизи и других факторов защиты. Все эти факторы ограничивают размножение и распространение патогенных бактерий, а также повреждение ткани. Интерлейкины-17 и -22 стимулируют продукцию антимикробных пептидов и хемокинов, способствующих миграции нейтрофилов из крови в ткань [4]. Известно, что гельминты в кишечнике выделяют ферменты, чем вызывают массовую клеточную гибель. Эпителиоциты кишечника реагируют на действие продуктов умирающих клеток и продуцируют цитокины тревоги. Также они выделяют IL-25, в ответ на действие которых ВЛК-2 производят медиаторы, индуцирующие производство слизи бокаловидными клетками.  В это время IL-12 отправляет активированные им же дендритные клетки в лимфатические узлы. Там они передают Т-лимфоцитам сигнал к активации эозинофилов и тучных клеток. Уже в свою очередь, IL-5 индуцирует мышечные сокращения [7]. Сложный иммунологический процесс приводит к выталкиванию гельминтов из кишечника. ВЛК-2 активируются IL-33 и выделяют фактор роста- амфирегулин. В результате начинается тканевая регенерация после освобождения от паразитов. Однако, деятельность врожденных лимфоидных клеток может поспособствовать развитию тканевых патологий. Так ВЛК-1 выделяет воспалительный медиатор интерферон гамма и ВЛК-3, которые также могут получить способность продуцировать данный медиатор, вызывают колиты и болезнь крона [4].

Выводы. ВЛК - недавно открытый, малоизученный тип клеток врожденного иммунитета. Врожденные лимфоидные клетки участвуют во многих аспектах иммунитета: от поддержания эпителиального барьера и толерантности к нормальной микрофлоре до иммунного ответа на паразитические инвазии. Актуальность выбранной темы не вызывает сомнения, так как забовалевания кишечника – бич современности. Освещенность этого вопроса поможет специалистам качественнее оказывать медицинскую помощь пациентам с заболевания кишечника, а также производить новые лекарственные средства с учетом особенностей ВЛК. Цель работы - изучение морфофункциональных особенностей врождённых лимфоидных клеток кишечника, расширение степени изученности врождённого иммунитета. Для достижения этой цели был поставлен ряд задач. Для их выполнения были изучены последние исследования в области врожденного иммунитета и ВЛК в частности. Таким образом, задачи решены в полном объеме, цель достигнута: суммированы последние достижения в области врожденных лимфоидных клеток, уделено особое внимание функции различных видов ВЛК. Данные исследования являются убедительным свидетельством того, что ВЛК вносят вклад в защиту от бактериальной инфекции, реагируя на патогены, а также управляя другими иммунными клетками.

Список литературы:

1. Alberts, Bruce; Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walters. Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition (англ.). — New York and London: Garland Science (2002).
2. Curr Opin Immunol (2014) 27, 75–82.
3. Immunology and Cell Biology (2013) 91, 215–224.
4. Nature Reviews Immunology (2013) 13, 75-87.
5. Spits, Hergen; Cupedo, Tom (2012). "Innate lymphoid cells: emerging insights in development, lineage relationships, and function". Annual Review of Immunology.
6. А.Ройт, Дж. Бростофф, Д.Мейл. Иммунология. М., «Мир», 2000.
7. ТаширеваЛ.А. и др. Цитология. 2016 Том 58, 975 с.
8. Чепель Э. Основы клинической иммунологии / Перевод с англ. 5-е издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 416с.
9. Ярилин А. А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 752с.