ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ

Истинная полицитемия – хроническое миелопролиферативное новообразование, характеризующееся увеличением количества морфологически нормальных эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, для которого наиболее типичным проявлением является эритроцитоз.

Истинная полицитемия – наиболее распространенное миелопролиферативное новообразование, риск возникновения которого увеличивается с возрастом (средний возраст на момент установления диагноза – 60 лет, у женщин наблюдается более молодой возраст в момент выявления заболевания).

При заболевании наблюдается усиленная пролиферация всех клеточных линий (предшественников эритроцитов, лейкоцитов, и тромбоцитов), из чего следует, что истинная полицитемия является панмиелозом. Усиленная пролиферация предшественников эритроцитов и дальнейший эритроцитоз могут отмечаться изолированно, без лейко- и тромбоцитоза, но чаще данное состояние вторично, то есть развивается вследствие других причин.

У 30% пациентов с истинной полицитемией наблюдается развитие в конечном итоге миелофиброза и, как следствие, недостаточность костного мозга. Редко (в 1,0-2,5% случаев) может отмечаться спонтанный острый лейкоз. Больные истинной полицитемией имеют склонность к кровотечению, артериальным/венозным тромбозам.

Заболевание характеризуется наличием внекостномозгового кроветворения, которое может происходить в селезенке, печени, лимфатических образованиях. Истинная полицитемия, в отличие от вторичной ее формы, характеризуется увеличением эритроцитарной массы часто с компенсаторным увеличением объемы плазмы крови, вследствие чего наблюдается нормальный показатель гематокрита, что более характерно для женщин.

С течением времени может возникнуть дефицит железа за счет повышенной потребности в нем для образования эритроцитов, следствием чего является значительное уменьшение размера эритроцитов, так как средний объем их определяется концентрацией в них гемоглобина.

Отличительной чертой пациентов с истинным эритроцитозом являются нормальные показатели гематокрита и присутствие микроцитарных эритроцитов на фоне дефицита железа. Данный признак характерен только для истинной полицитемии, благодаря чему является ценной клинико-лабораторной особенностью в дифференциальной диагностике. 

Примерно у 10-15% пациентов прогрессирование заболевания приводит к синдрому, совместимому с первичным миелофиброзом, но с лучшей выживаемостью.

Спонтанный острый лейкоз наблюдается редко, для его развития необходимо длительное течение истинной полицитемии. Неблагоприятными факторами в образовании острого лейкоза являются цитостатические препараты (алкилирующие средства, например, хлорабмуцил), отравляющие вещества (радиоактивный фосфор, в настоящее время неактуален). Существуют данные о связи острого лейкоза при заболевании и гидроксимочевины.

Истинная полицитемия вызвана мутацией в гемопоэтической стволовой клетке.

Большая часть случаев истинной полицитемии ассоциирована с мутациями в гене Янус-киназы 2 (JAK2). Экспрессируемый геном белок относится к группе тирозинкиназ, участвует в процессе передачи сигнала для эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора среди других структур. Мутации в JAK2V617F/ мутации экзона 12 в JAK2 наблюдаются у большей части пациентов с истинной полицитемией. Встречаются также мутации калретикулина на фоне отсутствия мутаций в JAK2, мутации протеина лимфоцитарного адаптера у пациентов с изолированным эритроцитозом, приводящие к стойкой активации JAK2-киназы, вследствие чего развивается избыточная пролиферация клеток, независимая от эритропоэтина.

Истинная полицитемия характеризуется увеличением объема крови за счет эритроцитов, что может привести к повышенной ее вязкости, из-за чего она более предрасположена к макро- и микрососудистому тромбозу. Результатами макрососудистого тромбоза являются инсульт, тромбоз глубоких век, инфаркт миокарда, окклюзия артерий и вен сетчатки, инфаркт селезенки. К последствиям микрососудистого тромбоза являются транзиторные ишемические атаки, эритромелалгия, глазная мигрень.

Повышение других форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов) не повышает риск тромбозов.

Повышение уровня тромбоцитов более 1500000/мкл может привести к нарушению их функции вследствие приобретенного дефицита фактора Виллебранда, так как повышенное число тромбоцитов излишне адсорбируют и лизируют высокомолекулярные мультимеры Виллебранда. Приобретенный дефицит фактора Виллебранда повышает риск кровотечений, но не способствует появлению спонтанных. 

Ускоренный оборот клеточных элементов крови способствует повышению концентрации мочевой кислоты, что является фактором риска развития подагры, формирования камней в почках.

Часто истинная полицитемия имеет бессимптомное течение, но увеличение вязкости крови и других ее показателей постепенно вызывают слабость, головную боль, головокружение, нарушение зрения, утомляемость и одышку. Пациентам присущ зуд, в особенности аквагенный (после принятия ванны, душа).

Довольно часто встречаются гиперемия лица, расширение вен сетчатки, гиперемия и болезненность ладоней и подошв, иногда в сочетании с ишемией пальцев (симптом эритромелалгии).

Более чем у 30% пациентов наблюдается спленомегалия, иногда резко выраженная.

Тромбоз сосудов может вызывать симптомы в пораженном органе/участке (неврологическая симптоматика – инсульт/транзиторные ишемические атаки; боль в ногах, их отек – тромбоз сосудов нижних конечностей; ухудшение/потеря зрения – тромбоз сосудов сетчатки).

Кровотечение наблюдаются примерно у 10% пациентов, чаще всего локализуются в органах желудочно-кишечного тракта.

Ускоренный метаболизм вызывает повышение температуры до субфебрильных цифр, потерю веса, что часто свидетельствует о развитии вторичного миелофиброза, имеющего лучшие прогнозы по сравнению с первичным.

Истинная полицитемия, являясь одним из самых распространенных миелопролиферативным новообразованием, диктует важность знаний о этиологии, патогенезе и клинической картине заболевания.

Список литературы:

1. Tefferi, A., Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management / A. Tefferi, T. Barbui // American journal of hematology – 2019. – Vol. 94. – P. 133-143.
2. Tefferi, A., Polycythemia vera treatment algorithm 2018 / A. Tifferi, A.M. Vannucchi, T. Barbui // Blood cancer journal – 2018. – Vol. 8.
3. Vannucchi, A.M., Polycythemia vera and essential thrombocythemia: algorithmic approach / A.M. Vannucchi, P. Guglielmelli, A. Tifferi // Current opinion in hematology – 2018. – Vol. 25. – P. 112-119.