ПРИНЦИПЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ

Процесс химиотерапии не безобиден и может осложняться различными состояниями. Одним из таких состояний является фебрильная нейтропения, которая может наблюдаться после лечения гетерогенной группы злокачественных опухолей.

Фебрильная нейтропения (нейтропенический сепсис) – гипертермия (более 38^оС) продолжительностью более одного часа у пациентов с абсолютной нейтропенией (<0.5×10⁹) или таковой в ожидании ближайших 48 часов.

Терапия нейтропенического сепсиса преследует следующие цели: нормализация температуры тела пациента, снижение показателей острой фазы воспаления (C-реактивный белок, прокальцитонин), препятствие развития септического шока и полиорганной недостаточности.

Инициальный режим антибактериальная терапии зависит от степени тяжести состояния пациента (у тяжелобольных применяется деэскалационная антибактериальная терапия, т.е. эмпирическое назначения мощных противомикробных препаратов широкого спектра действия в первые часы поступления в стационар, в то время как у пациентов с нетяжелым течением – эскалационная терапия, направленная на конкретного возбудителя после ряда исследований).

При использовании стратегии эскалации (в отличие от деэскалации) в спектр противомикробной активности антибактериальных препаратов не входят метициллинрезистентный золотистый стафилококк, ванкомицинрезистентные энтерококки, не проводится комбинации с аминогликозидами, фторхинолонами, но используются β-лактамы (отличные от карбапенемов).

Модификация инициального режима антибактериальной терапии проводится через 2-3 суток после начала лечения в зависимости от данных, полученных в ходе установления природы возбудителя, а также состояния пациента.

Факторы риска развития осложнений при нейтропеническом сепсисе:

1. Пожилой возраст (более 60 лет);
2. Лихорадка, впервые возникшая во время пребывания в стационаре;
3. Тяжелая аплазия;
4. Сопутствующие заболевания, особенно декомпенсированные;
5. Шок, гемодинамическая нестабильность, гипотензия;
6. Локализованные инфекционные процессы.

Факторы риска резистентных инфекций:

1. Предшествующая антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия;
2. Сопутствующие заболевания, особенно декомпенсированные;
3. Длительное пребывание в стационаре/повторная госпитализация;
4. Наличие мочевого катетера;
5. Пожилой возраст;
6. Лечение в условиях отделения реанимации, интенсивной терапии.

Как говорилось ранее, для выбора инициальной антибиотикотерапии имеют значения результаты диагностических мероприятий по установлению этиологического фактора инфекционного процесса, а также чувствительности выделенных гемокультур к антибиотикам. Обновление эпидемиологических данных должно проводится не менее, чем раз в год.

Высокая частота выявления резистентных к цефалоспоринам III поколения штаммов грамотрицательных микроорганизмов заставляет задуматься о необходимости рассмотрения пиперациллина или тазобактама в качестве оптимальных антибактериальных препаратов инициальной антибиотикотерапии.

Использование же карбапенемов достоверно приводит к более высокой частоте антибиотико-ассоциированной диареи и диареи, ассоциированной с C. difficile.

Монотерапия цефепимом конкретно при нейтропеническом сепсисе статистически достоверно увеличивает летальность, поэтому не рекомендуется к использованию.

Комбинация β-лактама и аминогликозида так же статистически достоверно повышает летальность, ассоциированную с развивающейся инфекцией и токсичностью терапии, поэтому в настоящее время она практически неактуальна (за исключением некоторых случаев, таких как деэскалационная терапия у пациентов без тяжелых сопутствующих патологий и без предшествующих антибиотикотерапий).

В случае высокой чувствительности микроорганизмов к аминогликозидам при деэскалационной терапии возможно применение комбинации пиперациллина или тазобактама с препаратом из группы аминогликозидов.

После получения результатов микробиологического исследования инициальный режим антибиотикотерапии корректируется согласно следующим принципам:

1. Предпочтительны препараты узкого спектра действия, высокоактивные по отношению к выделенному микроорганизму с учетом минимальной подавляющей концентрациии;
2. При приблизительно одинаковой активности in vitro преимущество имеют пенициллины и пенициллины в комбинации с ингибиторами β-лактамаз по сравнению с цефалоспоринами и карбапенемами;
3. В случае, если у пациента пропала лихорадка и он стабилен, продолжается инициальная антибиотикотерапия до 48 часов стойкой нормальной температуры (до 72 часов от начала лечения);
4. В случае, если у пациента лихорадка сохраняется, но он стабилен, инициальная антибиотикотерапия так же продолжается в сочетании с дообследованием (повторные посевы крови, компьютерная томография грудного сегмента на 5 сутки сохраняющейся лихорадки). Изолированная лихорадка не является показанием для смены антибиотикотерапии;
5. В случае, если лихорадка сохраняется и имеются ухудшения клинической картины, проводятся:
   
   1. Дообследование;
   2. Смена препарата инициальной антибиотикотерапии на карбапенемы (возможны комбинации с аминогликозидами, фторхинолонами) при существующем риске грамотрицательной инфекции;
   3. Смена препарата инициальной антибиотикотерапии на активные по отношению к грамположительной инфекции при существующем риске развития последней. Рекомендуется избегать эмпирического назначения ванкомицина и аминогликозидов.

Эмпирическая антибиотикотерапия может быть прекращена через 3 суток или более после первого внутривенного введения у пациентов, генодинамически стабильных и афебрильных в течение не менее 2 суток вне зависимости от количества нейтрофилов и предполагаемой длительности нейтропении.

Фебрильная нейтропения является серьезным осложнением химиотерапии злокачественных новообразований различной локализаций, гистологического происхождения, именно поэтому важно иметь представление о принципах антибиотикотерапии данного состояния.

Список литературы:

1. Сакаева, Д.Д., Орлова, Р.В., Шабаева, М.М., Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных / Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO – 2019. – Т. 9. – С. 585–594.
2. Sommer, C., Preclinical Evaluation of Allogeneic CAR T Cells Targeting BCMA for the Treatment of Multiple Myeloma / C. Sommer, B. Boldajipour [et al] // Molecular therapy – 2019. – Vol.  27. – P. 1126-1138.
3. Yan, V.C., Why Great Mitotic Inhibitors Make Poor Cancer Drugs / V.C. Yan, H.E. Butterfield [et al] // Trends in Cancer – 2020.
4. Yanfang, P.Z., Identification of an Early Unipotent Neutrophil Progenitor with Pro-tumoral Activity in Mouse and Human Bone Marrow / P.Z. Yanfang, L. Padgett [et al] // Cell Reports – 2018. – Vol. 9. – P. 2329-2341.