ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ПРИ РЕЗУС-КОНФЛИКТЕ

Некоторые белковые соединения в организме имеют способность узнавать и связывать антигены – чужеродные вирусы, бактерии и молекулы химических соединений и их нейтрализовать. Комплексы соединений этих белков с антигенами распознаются и утилизируются клетками иммунной системы. Таким образом в организме человека осуществляются иммунные реакции, которые обеспечивают защиту организма и поддержание его гомеостаза. Эти соединения называются «иммуноглобулины» (Ig) или «антитела». Они являются составной частью белков плазмы крови – гамма-глобулинами [1, с. 50].

Строение и свойства иммуноглобулинов

Молекулы Ig могут быть построены из одинаковых мономеров, способных соединяться в ди- и полимеры j-цепью (англ. joining – соединительный). К мономерам относятся Ig G и Ig E; Ig A по строению могут быть мономерами, димерами и тетрамерами, а Ig M, в основном, – пентамеры, но встречаются и мономеры.

Молекула мономера представляет собой «вилку» Y-образной формы из двух тяжелых (H) и двух легких (L) цепей. Два конца мономера, связывающие антиген – вариабельные, то есть могут менять конформацию для обеспечения специфичных связей с различными антигенами, они состоят из N-концевого участка тяжелой цепи и легкой цепи. Также у них существует третий конец, состоит из С-концов двух тяжелых цепей; этим концом молекулы антител способны соединяться друг с другом, клеточной поверхностью лимфоцитов и активировать систему комплемента по классическому механизму [5, с. 288]. Физиологическая роль системы комплемента заключается в уничтожении патогенных микроорганизмов или трансформированных клеток путем индукции осмотического лизиса. Способность иммуноглобулинов связывать и активировать систему комплемента определяют отдельные домены Fc-фрагмента мономеров.

За счет своей формы иммуноглобулины могут связывать 2 антигена, и, так как антигены поливалентны, они способны присоединять к себе несколько антител, что способствует образованию своеобразных комплексов. Существуют также иммуноглобулины, у которых только один из двух вариабельных участков активен и способен соединяться с антигеном, без последующего образования сетевой структуры иммунных комплексов. Они называются неполными. Выявить их наличие в сыворотке можно реакцией Кумбса [5, с. 288].

Иммуноглобулины характеризуют такие два свойства как аффинность (или аффинитет) и авидность (или авидитет). Аффинность — это степень специфического сродства активного центра к антигенной детерминанте, авидность — это степень прочности связывания молекулы антитела с молекулой антигена. Чем выше аффинность (степень сpодства), тем выраженнее и авидитет (пpочность связывания). Кроме того, авидитет тем сильнее, чем больше связывающихся центров. У разных классов Ig авидность различна, наибольшей обладает Ig M из-за своего пентамерного строения [7, с. 1]. Важным свойством является и способность/неспособность прохождения через плаценту, более всего этим свойством обладает Ig G.

Функции иммуноглобулинов

1. Являются одним из компонентов защиты организма от инфекций;
2. Элиминация из организма отживших клеток и продуктов катаболизма;
3. Презентация антигенов для Т-лимфоцитов;
4. Поддержание гомеостаза аутоиммунной реактивности;
5. Противовоспалительная функция (индукция синтеза противовоспалительных цитокинов) [1, с. 52].

Иммуноглобулины в организме выполняют не только защитную функцию, но и активно применяются в медицине в качестве индикатора разнообразных патологий. Для профилактики и лечения инфекционных заболеваний иммуноглобулины добавляют в состав различных препаратов.

Классы иммуноглобулинов

Ig A – иммуноглобулины, которые выполняют первичную защиту организма, способны секретироваться на слизистых ротовой полости, глаза, дыхательных путей, половых органов. Составляют до 20% от фракции гамма-глобулинов.

Ig D – иммуноглобулины, участвующие в «специализации» лимфоцитов к различным антигенам, так как предположительно основной функцией Ig D является антиген-распознающая рецепция. Пока учеными точно не изучено его участие в реакциях иммунного ответа, но доказано, что этот вид антител не проходит через плаценту. Составляют менее 1% от фракции гамма-глобулинов.

Ig M – иммуноглобулины, образующиеся при самой первой встрече организма с антигеном. Так, если при анализе крови в ней обнаруживают иммуноглобулины этого класса, то можно сделать вывод о том, что человек впервые столкнулся с антигеном, к которому у данного соединения обнаружена специфичность. Составляют около 10% от фракции гамма-глобулинов.

Ig G – иммуноглобулины, составляющие основную часть всех содержащихся в сыворотке крови антител. Представлен четырьмя классами – Ig G1, Ig G2, Ig G3, Ig G4, каждый из которых осуществляет выполнение своеобразных функций; секретируется через несколько дней после Ig M, отвечает за вторичный иммунный ответ и не дает заболеть перенесенной инфекцией повторно. Особенностью Ig G являются его размеры – они настолько малы, что он имеет возможность проникать через плаценту к плоду во время беременности почти беспрепятственно. Составляют 70-75 % от фракции гамма-глобулинов.

Ig E – иммуноглобулины, в норме почти не встречающиеся в крови, возникают в ответ на проникновение в организм паразита или при аллергических реакциях, в таких случаях возникает отек, зуд или жжение в ответ на присоединение антигена к Ig E, так как при таких реакциях происходит выброс гистамина и серотонина в кровь.  Если в крови человека содержание Ig E повышено, то говорят о склонности организма к так называемой «атопии» (аллергической наследственной предрасположенности, например, атопический дерматит). Составляют 0,002% от фракции гамма-глобулинов [1, с. 53-55].

Резус-конфликт

Замечено, при смешивании крови одного человека с кровью другого, к примеру, при переливании, происходит реакция агглютинации, то есть склеивание эритроцитов в небольшие сгустки, или их лизис (разрушение, расстворение). Однако не у всех людей кровь даёт такую реакцию. Учеными выявлено, что одна из причин такого явления – резус-фактор, носителями которого являются эритроциты. Кровь человека, эритроциты которого носят резус-фактор, называют Rh-положительной, а кровь человека, в которой нет эритроцитов, переносящих резус-фактор, называют Rh-отрицательной. Таких людей не много, всего 15 % от всего населения Земли.

Резус-фактор крови кодируется шестью аллелями трех генов (c, C, d, D, e, E – они находятся в различных сочетаниях) и наследуется по аутосомно-доминантному признаку. Если в генотипе человека встречается хотя бы один ген C, D или E, то кровь Rh-положительна. У отрицательной крови генотип только cde/cde – гомозигота по рецессивному признаку [2, с. 51]. Следовательно, если женщина, будущая мать, имеет Rh-отрицательную кровь, а у отца она положительная, то ребенок наследует отцовский резус-фактор – в такой ситуации существует риск развития «резус-конфликта». В этом случае в крови ребенка есть вещества, которых нет в материнской крови. Иммунная система воспримет их как чужеродные, в случае попадания в ее кровь, и начнет борьбу, образуя антитела против эритроцитов ребенка. Также возможна и такая ситуация, когда у матери с резус-положительной кровью, ребенок наследует отрицательный резус-фактор от отца. В этом случае иммунная реакция возникает в крови плода. Угроза резус-конфликта увеличивается при возникновении различных патологий, нарушающих целостность плаценты, так как именно этот орган препятствует перемешиванию крови матери и плода в норме, но при таких патологических процессах как воспаление, повышенный тонус матки, кровь плода способна проникнуть в материнскую. Также в случае прерывания беременности возникает повреждение целостности ткани плаценты, и кровотечение с контактом крови матери и плода при этом неизбежно.

Основным действующим иммуноглобулином при резус-конфликте является Ig G, как ранее упоминалось, на его долю приходится почти 80% всех изотипов образованных сывороточных гамма-глобулинов, которые направлены обеспечить вторичный иммунный ответ. Данный вид антигенов способен с легкостью проникать через плаценту при достаточных концентрациях, следовательно, при проникновении будет наблюдаться образование иммунных комплексов антиген-антитело в крови эмбриона с его Rh-положительными эритроцитами. В этом случае неизбежен лизис эритроцитов плода и развитие гемолитической анемии. Также лизис эритроцитов способствует образованию в крови матери непрямого билирубина; скапливаясь в тканях, он оказывает токсическое действие, как на организм женщины, вызывая нарушения функций центральной нервной системы и других органов, так и на плод. Токсичность обусловлена нарушением окислительно-восстановительных процессов в клетках и тканях, она особенно велика по отношению к мозговой ткани, но так же страдают почки, миокард, эндокринные органы [3, с. 14]. Нарушения функций последних могут спровоцировать генерализованные патологии.

Резус-Конфликт вызывает серьезные осложнения вследствие возникающего гемолиза:

1. Гипоксия плода (кислородное голодание) – нехватка эритроцитов, связывающих и транспортирующих кислород к тканям ребенка;
2. Задержка или нарушение внутриутробного развития - угроза детского церебрального паралича или эпилепсии;
3. Возникновение отеков и водянки плода;
4. Гибель плода вследствие выкидыша или преждевременных родов на поздних сроках;
5. Анемия у беременной женщины, вследствие иммунизации ее крови;
6. Тяжелая интоксикация матери или ребенка вследствие накопления в их крови непрямого билирубина [4, с. 22].

В некоторых исследованиях зафиксирована очень интересная закономерность: если резус-антигенная несовместимость плода одновременно сочетается с групповой иммунизацией крови (разные групповые антигены), то беременность может протекать в крайне тяжелой форме гемолитической желтухе плода и анемии. В такой ситуации очень велика вероятность выкидыша, но если ребенок рождается, то у него наблюдается психопатический невроз тяжелой степени [3, с. 11].

Учеными разработаны несколько методов лечения резус-иммунизации, в основе одного из них использованы знания об антителах и их свойствах – использование антирезусного иммуноглобулина.

Антирезусный иммуноглобулин (Rh0D)

Антирезусный иммуноглобулин – это иммуноглобулин, получаемый из плазмы крови доноров, состоящий, в основном, из пассивных (неактивных) резусных антител. Принцип его действия основан на связывании такими неактивными антителами резусных антигенов в крови, что препятствует запуску механизма выработки собственных активных иммуноглобулинов [8].

Антирезусный иммуноглобулин применяют для предотвращения осложнений резус-конфликта у беременных с отрицательным резус-фактором и для предупреждения образования у матери иммуноглобулинов при проведении абортов и других манипуляций, приводящих к нарушению целостности плаценты и проникновению эритроцитов плода в кровь матери.

Стоит заметить, что резус-конфликт далеко не всегда наблюдается при первой беременности, так как накапливаемые иммуноглобулины не проникают через плаценту в кровь плода из-за их низкого содержания. Увеличить их концентрацию в крови может, например, аборт, оперативное родоразрешение, кровотечение во время родов или ручное отделение плаценты. В таких ситуациях в кровь женщины попадает значительное количество резус-положительной крови её ребенка. Иммуноглобулины, образовавшиеся при этом, не утилизируются и так и будут продолжать циркулировать в крови женщины и при повторной беременности будут способствовать резус-иммунизации.

В процессе изучения иммунопатологических взаимодействий матери и плода при резус-конфликте, были накоплены многочисленные данные для разработки мер по снижению риска возникновения вреда здоровью матери и плода и уменьшению вероятности неблагоприятного его исхода. Так, например, по статистике в мире под угрозой резус-несовместимости находятся около 13 % новорожденных детей, причем половина из них в зоне риска развития осложнений, но при проведении профилактических мероприятий с применением антирезусного иммуноглобулина это число не превышает 1 %.

Список литературы:

1. Биологическая химия с упражнениями и задачами: учебник / под ред. С.Е. Северина. – 2-е изд., испр. И доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 624 с.: ил.
2. Л.К. Антропова Физиология крови: Учебно-методическое пособие – Новосибирск, НГМУ, 2013. 81с.
3. В.В. Яковлев Предотвращение резус-конфликтных беременностей - Тюмень: Академия, 2002. 16 с.
4. Физиология плода и детей. /Под ред. В.Д. Глебовского. – М.: Медицина, 1988. 26с.
5. Я. Кольман, К.-Г. Рём Наглядная биохимия 2-е изд.: Пер. с нем. – М.: Мир, 2004. 469с., ил.
6. Клиническая диагностика и биомедицинские технологии. Авидность антител. Применение в диагностике. [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.ld.ru/reviews/ilist-4460.html (дата обращения: 28.04.2018).
7. Лабораторная служба Хеликс. Аллоиммунные эритроцитарные антитела. [Электронный ресурс].- Режим доступа: https://helix.ru/kb/item/13-002 (дата обращения: 28.04.2018).