БОЛЕЗНЬ ЛЕБЕРА: АСПЕКТЫ НАСЛЕДОВАНИЯ, МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Болезнь Лебера характеризуется наличием дефекта митохондриальной ДНК, в результате которого происходит двусторонняя потеря зрения. Кроме того, атрофия зрительных нервов Лебера (АЗНЛ) характеризуется ранним дебютированием, примерно в возрасте 20-35 лет.

Распространённость заболевания составляет 1:25000 на северо-востоке Англии, в России 3:100000, а также 2 % всех случаев, связанных со слепотой, в Австралии [5]. В Беларуси было обследовано 2 пациента с болезнью Лебера. В большей степени развитию заболевания подвержены представители мужского пола (вероятность проявления в 4-5 раз выше).

В процессе развития заболевания возникает ряд симптомов, имеющих схожую клиническую картину с заболеваниями другой этилогии, поэтому постановка диагноза пациенту с АЗНЛ требует дифференцированного и грамотного подхода.

Цель: провести сравнение результатов исследований по данной проблеме в мире и Республике Беларусь, показать значимость генетического консультирования и ДНК-диагностики в постановке правильного диагноза.

Задачи:

1. Изучить первопричины, вызывающие проявление болезни Лебера.

2. Произвести оценку влияния внешних факторов на развитие АЗНЛ.

3. Выяснить роль медико-генетического консультирования в диагностике заболевания.

Результаты и их обсуждение.

G3460A (ND1), G11778A (ND4), T14484C (ND6) – данные мутации сопутствуют АЗНЛ в 95 % случаев [см. рис. 1] [3]. Мутация 11778G>A является самой распространённой, её наличие вызывает дефект в гене ND-4 (замена аденина на гуанин в позиции 11778), который кодирует структуру фермента НАДН-убихинон оксидоредуктазу.

Рисунок 1. Процентное распределение мутаций

Мутация, находящаяся в состоянии гетеро- или гомоплазмии, – основное условие фенотипического проявления симптомов АЗНЛ. Кроме наличия мутации, весомый вклад в развитие заболевания вносят гены, локализованные в X-хромосоме, поэтому болезнь более часто проявляется среди представителей мужского пола [см. рис. 2].

Рисунок 2. Проявление заболевания в зависимости от пола (средние данные)

В среднем шанс проявления симптомов АЗНЛ среди мужчин-носителей составляет около 50 %, а среди женщин-носителей – около 10 %. Одной из предполагаемых причин является наличие Х-сцепленного гена, причем анализ сцеплений указывает на возможную роль в развитии болезни локуса Xp21.1 [3].

Триггерами болезни Лебера могут быть факторы окружающей среды: различные инфекционные процессы, голодание, длительное воздействие низких температур, стрессовое состояние, общая анестезия. В результате совместного воздействия вышеназванных факторов происходит падение синтеза АТФ, увеличение количества свободных радикалов и дисбаланс окислительно-восстановительных процессов. Впоследствии начинается апоптоз ганглиозных клеток сетчатки, что ведёт к дегенерации клеток зрительного нерва и непосредственно к потере зрения.

В ходе развития заболевания выделяют следующие стадии: досимптомная, острая и хроническая. На досимптомной стадии у носителей мутации выявляются изменения в состоянии глазного дна: телеангиктазия и отёк слоя нервных волокон сетчатки. Выявляются нарушения цветного зрения, влияющие на систему красный–зеленый и нарушение контрастности зрения. В ходе острой фазе выявляется затуманивание центральной части поля зрения и как следствие снижение остроты зрения. Заболевание развивается до такой степени, что пациент сохраняет возможность только считать пальцы или полностью теряет зрение. Зачастую АЗНЛ, помимо сильного снижения зрения, сопутствуют другие неврологические симптомы: головокружение, тремор, спастичность, изменение рефлексов, что затрудняет постановку диагноза и требует тщательного анализа симптомов, а также их сопоставления с другими неврологическими заболеваниями [1, 4].

Возможности, которые предлагает генетическое консультирование при АЗНЛ, достаточно ограничены. Если однозначно имеет место наличие митохондриальной мутации, то уверенно можно сказать, что мужчина ни при каких обстоятельствах не сможет передать этот генетическую патологию своим детям, по причине наследования митохондрий по материнской линии. Однако если у матери обнаружены только дефектные копии мт-ДНК, то заболевание передаются потомкам в 100% случаев.  В случае наличия явления гетероплазмии женщина-носитель передает митохондриальную ДНК с мутацией всем потомкам, но вероятность проявления заболевания в этом случае разная [2, 5]. Поэтому, только ДНК-диагностика позволяет точно выяснить степень повреждения генетического материала.

Симптоматику, схожую с АЗНЛ выявляют и при наличии аутосомно-доминантной оптической невропатии. Однако ее особенностью является более высокий процент пациентов, частично восстановивших зрение. В связи с этим требуется грамотная дифференциальная диагностика клинически схожих патологий для проведения корректного генетического консультирования.

Особого лечения для пациентов с АЗНЛ не существует, однако таким пациентам следует воздержаться от употребления алкоголя, а также перестать курить. В настоящее время проводятся исследования с использованием адено-ассоциированных вирусных векторов [6].

В семьях с АЗНЛ возможно проведение пренатальной диагностики, однако мутационная нагрузка амниоцитов не отражает мутационную нагрузку в других клетках плода и будущего взрослого организма и не предсказывает вероятность развития болезни, возраст начала, тяжесть и скорость прогрессирования.

При генетическом консультировании семей необходимо учитывать ряд факторов: наличие мутации у носителя в гомо-или гетероплазматическом состоянии; неполная пенетрантность мутации и связь степени проявления болезни с полом; возможность воздействия на пациента некоторых провоцирующих факторов.

На сегодняшний день в Беларуси успешно проводится первичное обследование пациентов с атрофией зрительных нервов Лебера в РНПЦ «Мать и дитя» и ДНК-диагностика в лаборатории нехромосомной наследственности Института генетики и цитологии НАН Беларуси.

Выводы:

ДНК-диагностика, для пациентов с АЗНЛ – это единственным метод, предоставляющий точную информацию о статусе пациента, так как болезнь Лебера, в отличие от других митохондриальных болезней, не имеет особых биохимических маркеров, а значит клиническая картина протекания болезни требует тщательной диагностики с рядом неврологических и офтальмологических заболеваний.

Всё выше перечисленное является необходимым условием улучшения качества генетического консультирования и разработки новых терапевтических стратегий в лечении пациентов с АЗНЛ.

Список литературы:

1. Болезнь Лебера. Клиническое наблюдение / Н.Н.Маслова, Е.А. Андреева, Е.В. Ерохина // Бюллетень сибирской медицины. – 2013. – Т. 12. - № 5. - С. 126–132.
2. Даниленко, Н.Г., Давыденко, О.Г. Митохондриальные болезни: клиническое разнообразие, особенности наследования и генетическое консультирование / Н.Г. Даниленко, О.Г. Давыденко // Здравоохранение. – 2010. - № 7. – С. 32-39.
3. Man, P.Y.W., Turnbull, D.M., Chinnery, P.F. Leberhereditaryopticneuropathy [Электронныйресурс] // JMedGenet. – 2002. - №39. – С.162–169. – Режим доступа: www.jmedgenet.com
4. Наследственная атрофиязрительных нервов Лебера / Л.В. Брылев,Е.В. Байдина, В.В. Гнездицкий и др. // Нервные болезни. – 2010. - № 2. – С. 27-31.
5. Повалко, Н.Б.Атрофия зрительных нервов Лебера (АЗНЛ): молекулярно-генетический и клинический анализ у российских больных: автореф. дис. … канд. мед. наук: 03.00.15, 14.00.13. / Н.Б. Повалко. – Москва, 2006. – 26 с.
6. Inherited mitochondrial optic neuropathies / P Yu-Wai-Man,1,2 P G riffiths,2 G Hudson,1 P F Chinnery1,3 // J Med Genet 2009;46:145–158. doi:10.1136/jmg.2007.054270