ОКСИТОЦИН: СИНТЕЗ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ, ОКСИТОЦИНЭРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, РЕЦЕПЦИЯ И НЕЙРОМОДУЛЯТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ ОКСИТОЦИНА. ОБЗОР ЗАРУБЕЖНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Окситоцин (ОТ) является гипофизарным нейропептидом, синтезируется в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса (на самом деле только в супраоптическом, в паравентрикулярном вазопрессин). Как и другие нейропептиды, окситоцин может модулировать широкий спектр нейротрансмитторной и нейромодуляторной деятельности. Кроме того, через гипофиз окситоцин депонируется в системный кровоток, чтобы действовать в качестве гормона, влияя тем самым на несколько функций организма. ОТ играет ключевую роль в процессе родов, лактации и влияет на материнское поведение, и была продемонстрирована  важная роль в формировании связей между матерью и грудным ребёнком, а также формирование  пар для спаривания. Кроме того, было доказано, что окситоцин  играет ключевую роль в регуляции ряда поведения, связанных с нервно-психическими расстройствами, в том числе в расстройствах социальных взаимодействий, социальной реакции памяти на социальные стимулы, процесс принятия решений в контексте социальных взаимодействий, в расстройствах пищевого поведения, эмоциональной реактивности, и так далее. Все больше данных свидетельствуют о том, что дерегулирование окситоцинергических систем  может быть вовлечены в патофизиологию некоторых психоневрологических расстройств, таких как аутизм, расстройств пищевого поведения, шизофрении, перепадов настроения и тревожных расстройств. Потенциальное использование окситоцина в этих психических расстройствах привлекает все больший интерес, поскольку многочисленные полезные свойства приписываются данному нейропептиду. Данный обзор рассмотрит существующие выводы о ролях, которых играет окситоцин  в различных физиологических и поведенческих функциях и о его роли и влиянии в различных психических расстройствах. Целью данного обзора является то, что подчеркнуть необходимость дальнейших исследований по этой теме, которые могли бы способствовать разработке новых более эффективных методов лечения.

История открытия и структура окситоцина

Нейропептид окситоцин был обнаружен в 1906 году Генри Дейлом, который заметил, что экстракт из человеческой задней доли гипофиза был способен индуцировать схватки матки у беременной кошки; название окситоцина происходит от греческих слов "ωκνξ τoκoxξ", что означает "быстрое рождение".

В 1984 году Ивелл и Рихтер выяснены структуру гена окситоцина (Ивелл и Рихтер, 1984), а в 1992 году стала известна последовательность рецептора окситоциновой группы (оксиР) (Кимура и др., 1992). Окситоцин является нонапептидом с дисульфидным мостиком между остатками Cys 1 и 6 (1 и 6 положение аминокислоты цистеина), который создает шесть-аминокислотную циклическую структуру и три остатка СООН-концевую альфа-амидированных в хвосте.

Синтез и локализация

ОТ синтезируется как белок-предшественник – препрогормон - который включает белок-носитель окситоцина нейрофизин I (Броунстеин и др., 1980). Хотя, нейрофизин, по-видимому, лишен какой-либо биологической активности, различные наблюдения показывают, что он способен к защитной роли против окислительных повреждений ферментативного центра, и хорошо изучена его роль в участии регуляции нейросекреторных путей окситоцина (Легро и Геенен, 1996; де Бри, 2000). Инактивный препрогормон-протеин гидролизуеся различными ферментами до небольших фракций (фрагментов) и при последней реакции, которая генерирует окситоцин, катализируется пептидоглицин-альфа-амидируюей монооксигеназой (Броунстеин и др, 1980; Бурбах и др., 2001; фон Эггелькраут-Готтанка и Бек-Сикингер, 2004). Ген (кодирующий секрецию) окситоцина, расположен на второй хромосоме у мышей, третьей у крыс, и в двадцатой в организме человека (Датил и др., 2001), состоит из трех экзонов, каждый из которых кодирует  определенную часть пептида (Гимпл и Фаренхольц, 2001).

Окситоцинэргическая система

Гипоталамус-гипофиз

Гипоталамо-нейрогипофизарная система представляет собой основную систему окситоцин-нейросекреторную и состоит из паравентрикулярного (PVN) и супраоптического (SON) ядер (Свансон и Кайперс, 1980;. Родос и др, 1981) и их аксонов, идущих в  нейрогипофиз (достигающих нейрогипофиз). Тем не менее, нейроны PVN и SON ядер проходят и в другие области головного мозга, такие как дугообразное ядро (ARC), срединном возвышении (ME), в боковой перегородке (LS) и медиальном ядре миндалины (MEA;. Питтмен и др, 1981). В PVN были идентифицированы две популяции нейронов окситоцина: "крупноклеточные" и "мелкоклеточные" нейроны. ОТ, в основном, синтезируется в крупноклеточных участках PVN и SON (Свааб и др., 1975). Окситоцинэргические крупноклеточные нейроны заканчиваются в задней доле гипофиза, а также иннервируют дуги, LS, SME, и ME (Питтман и др., 1981). После активации крупноклеточных окситоцинэргеческих нейронов, происходит освобождение окситоцина от нервных окончаний в заднюю долю гипофиза; отсюда ОТ секретируется в кровь, таким образом, что он может влиять на органы, экспрессированные окситоцин-рецепторами, расположенными в остальной части тела (Гимплl и Фаренхольц, 2001). Высвобождение окситоцина из нейрогипофиза в кровоток не сопровождается увеличением пептида на центральном уровне,  свидетельствующее о том, что окситоцин не так легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

В соответствии с этим наблюдением, периферическая стимуляция окситоцинэргической системы, например, во время сосания молока или вагинальной дилатации, центральная нервная система не может изменять окситоциновый уровень (CSF; Гимпл и Фаренхольц, 2001). Кроме того, в то время как стимуляция PVN вызывает высвобождение ОТ на центральном и периферическом уровнях, электрическая стимуляция нейрогипофиза  у крысы только вызывает высвобождение окситоцина в кровь (Харрис и др., 1981); К тому же окситоцин-циркулирующие уровни снижаются после гипофизэктомии у крыс, в то время как его концентрация увеличивается в спинномозговой жидкости (Догтером и др., 1977). Период полураспада окситоцина составляет 28 мин в спинномозговой жидкости, по сравнению с 1-2 мин в крови; в спинномозговой жидкости, окситоцин обычно присутствует в концентрации 10-50 пМ (пикомолярная), что несколько выше, чем в плазме (Джонс и Робинсон, 1982; Мейер и др., 1987). Кроме того, освобождение ОТ, как было показано, происходит не только на уровне аксонов, но и на местном уровне от дендритов в обоих PVN и SON ядрах (Нейман и др., 1996).

Кроме того, окситоцин может выступать в качестве неотъемлемого самостоятельного нейромодулятора; окси-релиз в SON имеет ключевое значение для согласованной деполяризации окситоциновых нейронов в период лактации и для положительного механизма обратной связи, опосредованной окитоциновым рецептором на своем собственном освобождении во время родов (Нейман и др., 1996).

Мелкоклеточные нейроны меньше крупноклеточных, расположены в спинно-каудальной части PVN и оканчиваются главным образом в ядре одиночного пути (НСТ), дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва (DMNV), ростральном вентролатеральном мозговом и симпатическом центрах в спинном мозге (Амико и соавт, 1990;. Ринаман, 1998; Тот и др, 1999).

И, наконец, было высказано предположение, что ОТ может участвовать в физиологической регуляции аденогипофизарных гормонов пролактина и адренокортикотропного гормона (Пейдж и др., 1990), и гонадотропинов (Робинсон и Эванс, 1990). Эта гипотеза подтверждается доказательствами, демонстрирующими, что гипоталамические окситоцинэргические волокна достигают также передней части гипофиза через портальную систему гипофиза (Амар и Вайсс, 2003).

Рецептор окситоцина

Рецептор окситоциновой группы (OxyR) представляет собой 389-аминокислотный полипептид, принадлежащий к семейству рецепторов в сочетании G-белков со семью трансмембранных доменов. В частности, этот рецептор связан с / 11α белком Gq, который стимулирует активность фосфолипазы С. Это приводит к образованию вторичных мессенджеров, высвобождению Ca2 + из внутриклеточных хранилищ и активации белка типа киназы C. Эти два условия могут вызвать несколько клеточных событий, таких как сокращение клеток гладкой мускулатуры (в тексте указано просто гладких, но имеется в виду гладкая мускулатура), клеточного возбуждения и модификации экспрессии генов  (Гимпл и Фаренхольц, 2001).

OксиР был идентифицирован не только в головном мозге, но и в нескольких периферических органах. У ЦНС крыс оксиР присутствует в нескольких регионах, в том числе в обонятельной системе, коре, таламуса, базальных ганглиях, вентрамедиальной области гипоталамуса, опорном ядре терминального тяжа, центральной миндалине, вентральном основании, гиппокампе, прилежащем ядре ствола мозга и в спинном мозге (Гимпл и Фаренхольц, 2001). Интересно, что их плотность экспрессии изменяется в зависимости от возраста (Гимпл и Фаренхольц, 2001).

В человеческом мозге оксиР нет в обонятельной луковице, энторинальной коре,  и нет  в миндалине или гиппокампе, но они в основном выражаются в компактной части черной субстанции и globus pallidus, а также в передней части поясной извилины и медиального островка (Гимпл и Фаренхольц, 2001). В периферических органах оксиР выражен в матке, молочных железах, яичниках, почках, сердце, костях и эндотелиальных клетках (Гимпл и Фаренхольц, 2001). Через активацию оксиР в костных тканях окситоцин показывает причастность к росту костей и в ремоделирования костных структур (Брейль и др., 2011).

Нейромодуляторный контроль, оказываемый окситоцином

Подобно другим нейропептидам, окситоцин способен влиять на нейротрансмиссию в пределах нервной системы таким образом, что отличается от других классических нейромедиаторов, таких как ГАМК, серотонин и дофамин (обзор Людвиг и Лэнг, 2006). Первое основное различие между действием нейропептидэргических и классических нейротрансмиттеров связана с их совершенно разным оборотом: нейропептиды показывают гораздо больший период полураспада (около 20 мин), чем нейротрансмиттеры (около 5 мс) из-за их гораздо более медленной деградации (Менс и др., 1983). Как следствие, нейропептиды могут производить свои эффекты из центральной нервной системы на большие расстояния и в более широкие области диффузии (Ландграф и Неймана, 2004; Людвиг и Ленг, 2006).

Второе основное отличие заключается в модальности их освобождения: будучи нейропептидами, хранящимися в плотных везикулах, которые выпускаются не только на мембраны аксонов нервных окончаний, но и на соматодендрические уровни в гораздо большем количестве, чем синаптические везикулы, которые хранят и депонируют классические нейротрансмиттеры в синаптические терминалы (Моррис и Пау, 1991). Оба эти два аспекта делают нейромодуляторное действие нейропептидов гораздо шире и менее специфическими по временному отношению к классическим нейромедиаторам. Тем не менее, в то же время, нейропептидэргические нейроны образуют также синаптические связи с другими нейронами, и, следовательно, нейропептиды способны производить более конкретные действия по их аксонам, которые больше схожи с функциями других классических нейротрансмиттеров. Окситоцинэргическая система разделяет эти общие аспекты со многими другими нейропептидами.

Как именно окситоцин может реально влиять на нейротрансмиссии в различных областях мозга и те эффекты, которые эта модуляция может производить на поведение и функции нейронов, в скором времени будет выяснено.

Окситоцин способен быстро изменять состояние мозга путём модуляции синаптической пластичности в конкретных областях. У мышей было это было недавно продемонстрировано на слуховой коре головного мозга (Марлин и др, 2015), или в гиппокампе (Мюлетхалер и др, 1984;. Цанинетти и Рагенбасс, 2000; Оуэн и др, 2013), или в прилежащем ядре (Дёлен и др., 2013). В частности было выявлено, что возникающие в этих областях  нейромодуляционные акты окситоцина в обострённых нейронных ответах увеличивало паузыконкретных стимулов. Это является результатом двойного действия: при генерации сигнала, который увеличивался, и на фоне шума, который затухал. Например, Марлин и его коллеги изучали роль окситоцина в материнском поведении у мышей при поиске потомства (мышат) и показал, что ОТ способен регулировать нейронные реакции, индуцированные зовом мышат в слуховой коре матерей. Действие не является симметричным в обоих полушариях и приводит к латерализационной реакции с большим раздражением левой слуховой коры, где наблюдается высокая плотность оксиР, главным образом на ингибирующих интернейронах, экспрессирующих парвальбумин и соматостатин.

Аналогичный механизм был продемонстрирован в гиппокампе. На этом уровне оксиР в основном выражаются в телах и в дендритах ГАМКергических интернейронов, чьи КПД увеличиваются при их активации. Интернейронные реакции, в свою очередь, подавляют активность пирамидальных нейронов (Мюлеталер и др, 1984;. Цанинетти и Раггенбасс, 2000). Оуэн и др. (2013) показали, как данный положительный эффект окситоцина при реакциях быстро отвечающих интернейронов способен усиливать сигнал для корковых структур, одновременно снижая фоновый шум. На самом деле при увеличении КПД наблюдается пиковая активность интернейронов, способная подавлять спонтанные реакции из пирамидальных нейронов гиппокампа. В то же время использование зависимых от развития подавления сигнала в синапсах между быстро отвечающими интернейронами и пирамидальными клетками, что приводит к повышению пропускной способности шипа нейроцита. Эта схема может быть активирована с помощью любых манипуляций с использованием стимуляции быстро отвечающих интернейронов, что  приводит к существенному повышению точности и времени передачи сигнала из шипа через сеть.

В прилежащем ядре ОТ продемонстрировал действие вызова пресинаптического долгосрочного подавления (LTD) возбуждающих входов, которые играют ключевую роль в положительных усиливающих свойствах социального взаимодействия у грызунов (Дёлен и др., 2013). В частности, Дёлен и соавторы продемонстрировали экспрессию оксиР на аксонах терминалов серотонинергических нейронов, выходящих из дорсального ядра шва. Активация оксиР на этих терминалах может вызвать пресинаптического форму LTD в медиальных шиповатых нейронах через вовлечение подтипа 5HT1B серотонинергических рецепторов и такой механизм играет необходимую роль для социального поощрения у мышей. Недавние результаты лаборатории Пиомелли продемонстрировали, что этот механизм синаптической пластичности, вызванной окситоцином в прилежащем ядре, включает в себя также еще один важный компонент нейронной схемы: эндоканнабиноидную систему. На самом деле, активация оксиР способна инициировать синтез и высвобождение анандамида в прилежащем ядре, что, в свою очередь, активирует локальные рецепторы CB1 (Вей и др., 2015). Участие этих рецепторов представляется необходимым в опосредовании поощрительных свойств социального взаимодействия. Это наблюдение ставит гипотезу о том, что активация СВ1 в прилежащем ядре могла бы участвовать в окситоцин-триггерной синаптической пластичности, который опосредует окситоциновые эффекты в поведенческий контекстах, а активация рецепторов СВ1 продемонстрировала, что данное воздействие побуждает пресинаптический LTD в других структурах головного мозга (Роббе и др., 2002; Гердеман и Ловингер, 2003).

Эти механизмы окситоцинового действия в различных структурах мозга обеспечивают понимание того, насколько диффузно распределен нейромодуляторный сигнал, который может конкретно влиять на производительность сложных сетей таким образом, чтобы обеспечить специфичность синапса с его скоростью передачи импульса с точностью до миллисекунды.

Список литературы:

1. Ivell R., Richter D. (1984). Structure and comparison of the oxytocin and vasopressin genes from rat. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81, 2006–2010.
2. Kimura T., Tanizawa O., Mori K., Brownstein M. J., Okayama H. (1992). Structure and expression of a human oxytocin receptor. Nature 356, 526–529.
3. Brownstein M. J., Russell J. T., Gainer H. (1980). Synthesis, transport, and release of posterior pituitary hormones. Science 207, 373–378.
4. de Bree F. M. (2000). Trafficking of the vasopressin and oxytocin prohormone through the regulated secretory pathway. J. Neuroendocrinol. 12, 589–594.
5. Legros J. J., Geenen V. (1996). Neurophysins in central diabetes insipidus. Horm. Res. 45, 182–186. 
6. Burbach J. P., Luckman S. M., Murphy D., Gainer H. (2001). Gene regulation in the magnocellular hypothalamo-neurohypophysial system. Physiol. Rev. 81, 1197–1267.
7. Swanson L. W., Kuypers H. G. (1980). The paraventricular nucleus of the hypothalamus: cytoarchitectonic subdivisions and organization of projections to the pituitary, dorsal vagal complex, and spinal cord as demonstrated by retrograde fluorescence double-labeling methods. J. Comp. Neurol. 194, 555–570. 
8. Gimpl G., Fahrenholz F. (2001). The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiol. Rev. 81, 629–683.
9. Neumann I., Douglas A. J., Pittman Q. J., Russell J. A., Landgraf R. (1996). Oxytocin released within the supraoptic nucleus of the rat brain by positive feedback action is involved in parturition-related events. J. Neuroendocrinol. 8, 227–233.
10. Dogterom J., Van Wimersma Greidanus T. B., Swabb D. F. (1977). Evidence for the release of vasopressin and oxytocin into cerebrospinal fluid: measurements in plasma and CSF of intact and hypophysectomized rats. Neuroendocrinology 24, 108–118. 
11. Amico J. A., Challinor S. M., Cameron J. L. (1990). Pattern of oxytocin concentrations in the plasma and cerebrospinal fluid of lactating rhesus monkeys (Macaca mulatta):evidence for functionally independent oxytocinergic pathways in primates. J. Clin. Endocrinol. 71, 1531–1535.
12. Rinaman L. (1998). Oxytocinergic inputs to the nucleus of the solitary tract and dorsal motor nucleus of the vagus in neonatal rats. J. Comp. Neurol. 399, 101–109.
13. Amar A. P., Weiss M. H. (2003). Pituitary anatomy and physiology. Neurosurg. Clin. N. Am. 14, 11–23.
14. Breuil V., Amri E. Z., Panaia-Ferrari P., Testa J., Elabd C., Albert-Sabonnadière C., et al. . (2011). Oxytocin and bone remodelling: relationships with neuropituitary hormones, bone status and body composition. Joint Bone Spine 78, 611–615.
15. Ludwig M., Leng G. (2006). Dendritic peptide release and peptidedependentbehaviours. Nat. Rev. Neurosci. 7, 126–136.
16. Mens W. B., Laczi F., Tonnaer J. A., de Kloet E. R., van Wimersma Greidanus T. B. (1983). Vasopressin and oxytocin content in cerebrospinal fluid and in various brain areas after administration of histamine and pentylenetetrazol. Pharmacol. Biochem. Behav. 19, 587–591. 
17. Landgraf R., Neumann I. D. (2004). Vasopressin and oxytocin release within the brain: a dynamic concept of multiple and variable modes of neuropeptide communication. Front. Neuroendocrinol. 25, 150–176. 
18. Morris J. F., Pow D. V. (1991). Widespread release of peptides in the central nervous system: quantitation of tannic acid-captured exocytoses. Anat. Rec. 231, 437–445. 
19. Owen S. F., Tuncdemir S. N., Bader P. L., Tirko N. N., Fishell G., Tsien R. W. (2013). Oxytocin enhances hippocampal spike transmission by modulating fast-spiking interneurons. Nature 500, 458–462. 
20. Marlin B. J., Mitre M., D'amour J. A., Chao M. V., Froemke R. C. (2015). Oxytocin enables maternal behaviour by balancing cortical inhibition. Nature 520, 499–504.
21. Dölen G., Darvishzadeh A., Huang K. W., Malenka R. C. (2013). Social reward requires coordinated activity of nucleus accumbens oxytocin and serotonin. Nature 501, 179–184.
22. Mühlethaler M., Charpak S., Dreifuss J. J. (1984). Contrasting effects of neurohypophysial peptides on pyramidal and non-pyramidal neurones in the rat hippocampus. Brain Res. 308, 97–107. 
23. Young K. A., Gobrogge K. L., Liu Y., Wang Z. (2011). The neurobiology of pair bonding: insights from a socially monogamous rodent. Front. Neuroendocrinol. 32, 53–69. 
24. Robbe D., Kopf M., Remaury A., Bockaert J., Manzoni O. J. (2002). Endogenous cannabinoids mediate long-term synaptic depression in the nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 8384–8388.
25. Wei D., Lee D., Cox C. D., Karsten C. A., Peñagarikano O., Geschwind D. H., et al. . (2015). Endocannabinoid signaling mediates oxytocin-driven social reward. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.112, 14084–14089.