АБЕТАЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ БИОХИМИИ

Липиды одни из важнейших участников метаболизма в организме человека. В связи с гидрофобностью для транспорта липидов в крови необходимы специальные комплексы липидов с белками – липопротеины. В настоящее время достигнут значительный прогресс в выявлении химической природы и структуры липопротеинов. В состав липопротеинов входят триацилглицериды, жирные кислоты, фосфолипиды, холестерин, эфиры холестерина. Липопротеины широко распространены у живых организмов: они есть у растений, животных, микроорганизмов и человека и выполняют важные биологические функции. Изменение нормального количества липопротеинов в крови является причиной многих патологических состояний. Одной из причин изменения количества липопротеинов является нарушение их формирования, что приводит к снижению или полному отсутствию липопротеинов в крови.

В организме человека синтезируются следующие типы липопротеинов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Большинство липопротеинов образуется в печени или в слизистой оболочке кишечника и транспортирует определенные липиды. Например, хиломикроны транспортируют экзогенные жиры из кишечника в ткани, ЛПОНП участвуют в транспорте эндогенных жиров из печени в ткани, ЛПВП переносят холестерин из тканей в печень, а ЛПНП транспортируют холестерин, синтезированный печенью в ткани [1, с. 388]. Нарушение образование хиломикронов и ЛПОНП, проявляющее в полном отсутствии этих частиц в крови приводит к тяжелому заболеванию - абеталипопротеинемии.

Абеталипопротеинемия (ABL, OMIM 200100) была впервые описана в медицинской литературе врачами Бейзеном Ф.А. и Корнзвейгом А.Л. в 1950 году и также известна как синдром Бейзена-Корнцвейга. В связи с отсутствием ЛПОНП ученые впоследствии назвали расстройство абеталипопротеинемией (второе название ЛПОНП - бета-липопротеины). При этом заболевании нарушается формирование хиломикронов и ЛПОНП. Бета-липопротеины - это комплексы, представляющие собой молекулы белков в сочетании с холестерином, фосфолипидами, триацилглицеридами и содержащие белок апо В-100, играющий главную роль в формировании хиломикронов и ЛПОНП. Нарушение формирования этих комплексов влияет на всасывание и транспорт пищевых жиров, холестерина и жирорастворимых витаминов. При этом в клетках кишечника и печени накапливаются капельки жира, что приводит к жировой дистрофии этих органов [1, с. 390].

У пациентов с абеталипопротеинемией могут проявляться различные клинические проявления: мышечная слабость, нарушение зрения, выступающий живот, искривление позвоночника, диарея, стеаторея, акантоцитоз, неврологические заболевания, дефицит витаминов А, D, Е и К, жировая дистрофия печени.

У новорожденных, как правило, протекает бессимптомно, но в грудном возрасте развиваются симптомы патологии ЖКТ, в том числе диарея, и стеаторея. Впоследствии ретинопатия, атактическая нейропатия, акантоцитоз и жировая дистрофия печени могут проявиться в детстве из-за дефицита жирорастворимых витаминов, особенно витамина Е и бета-каротина. Также у детей с абеталипопротеинемией отмечается задержка роста и умственного развития [6, с. 4].

Диагностика абеталипопротеинемии основана на выявлении характерных симптомов, тщательного клинического обследование и проведении специализированных тестов. Анализ крови у больных абеталипопротеинемией покажет низкое содержание холестерина, триглицеридов и жирорастворимых витаминов. Хиломикроны и ЛПОНП будут отсутствовать в крови.

Основной причиной развития абеталипопротеинемии - мутации гена MTTP («microsomal triglyceride transfer protein»; OMIM 157147). Эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному признаку и встречаются с частотой 1:1000000. Ген MTTP экспрессируется в кишечнике и печени и содержит информацию о белке под названием «белок переноса микросомальных триглециридов» (MTTP), который необходим для создания бета-липопротеинов. Ген МТTР кодирует большую субъединицу белка MTTP (белок с молекулярной массой 97-кДа, состоящий из 894 аминокислот), который образует гетеродимер с ферментом эндоплазматического ретикулума протеиндисульфид-изомеразой и ускоряет передачу липидов на апо B-100, что приводит к формированию ЛПОНП и хиломикронов в печени и кишечнике соответственно [5, с. 82]. Следовательно, при мутации гена MTTP нарушается сборка и хиломикронов и ЛПОНП.

Недавние исследования установили, что МTTР также экспрессируется и в сердце, где участвует в транспорте липидов. Низкий уровень белка MTTP может привести к накоплению триглицеридов в сердце, что приведет к жировой дистрофии сердечной мышцы [4, с. 337].

Исследования установили, что мутации гена МТTР также приводит к нарушению метаболизма сфинголипидов, входящих в состав ЛПОНП И хиломикронов. При абеталипопротеинемии у пациентов с мутациями в МТTР и отсутствием бета-липопротеинов был значительно более низкий уровень содержания церамидов и сфингомиелина в плазме, но нормальное содержание N-гексадеканоила, лактозилцерамидов и различных сфингозинов по сравнению со здоровыми. Кроме того, подобные показатели уровня данных липидов наблюдались в печени и кишечнике лабораторных мышей с «выключенным» геном MTTР. Это позволило предположить, что ген МTТP играет определенную роль в регуляции уровня церамида и сфингомиелина в плазме [2, с. 17]. Дефицит MTTP не оказывает никакого влияния на церамиды и синтез сфингомиелинов, но уменьшает их секрецию из первичных гепатоцитов и клеток гепатомы. Поэтому белок МТTР участвует в секреции церамидов и сфингомиелинов, но не в их синтезе. В экспериментах in vitro было обнаружено, что белок MTTP транспортирует эти липиды между везикулами. Таким образом, было предположено, что MTTР может регулировать уровень церамидов и сфингомиелина в плазме путем передачи этих липидов на бета-липопротеины в печени и кишечнике и обеспечения их секреции [3, с. 485].

Данные исследования показали существование нескольких механизмов патогенеза абеталипопротеинемии связанных с мутациями гена МТTР. Его экспрессия влияет на различные уровни формирования хиломикронов и ЛПОНП: синтез белка апо В-100, передачу липидов и фосфолипидов на апопротеины и их секрецию. Поэтому MTTP является основным фактором, определяющим уровень содержания хиломикронов и ЛПОНП в крови. Дефицит белка MTTP приводит к нарушению сборки и секреции бета-липопротеинов и как следствие - абеталипопротеинемии.

Список литературы:

1. Авдеева Л.В., Алейникова, Т.Л., Андрианова Л.Е., Белушкина Н.Н., Волкова Н.П., Воробьёва С.А., Голенченко В.А., Губарева А.Е., Корлякова О.В., Лихачева Н.В., Павлова Н.А., Рубцова Г.В., Силаева С.А., Силуянова С.Н., Титова Т. А. Биохимия: учебник // под ред. Е. С. Северина – 5 изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014-768 с.
2. Hussain M.M., Rava P., Walsh M., Rana M., Iqbal J. Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein. // Nutr Met. – 2012. №9. – P. 14-21.
3. Hussain M.M., Zhao Y., Kancha R.K., Blackhart B.D., and Yao Z. Characterization of recombinant human apoB-48-containing lipoproteins in rat hepatoma McA-RH cells transfected with apoB48 cDNA: overexpression of apoB-48 decreases synthesis of endogenous apoB-100. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. №15 (7). - P. 485–494.
4. Lee J., Hegele, R.A. Abetalipoproteinemia and homozygous hypobetalipoproteinemia: a framework for diagnosis and management. // J. Inherit. Metab. Dis. -2014. №37 (12). - P. 333-339.
5. Rahalkar A.R., Hegele R.A. Monogenic pediatric dyslipidemias: Classification, genetics and clinical spectrum. // Mol Genet and Metab. – 2008. №93. - P. 82–94.
6. Uslu N., Gurakan F., Yuce A., Demir H., Tarugi P. Abetalipoproteinemia in an infant with severe clinical phenotype and a novel mutation // Turk J Pediat. –2010. №52. –P. 3–7.