РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Еще несколько веков назад при уходе за младенцами обнаружили феномен желтухи новорожденных. Впервые описание гипербилирубинемии  можно встретить в работе Jean Baptiste Thimotee Baumes [2, с. 6 ].

В большинстве случаев неонатальная желтуха встречается как физиологически нормальное состояние ребенка, также это может быть симптомом серьезной патологии, которая нуждается в своевременной диагностике и лечении. Проблема неонатальной гипербилирубинемии является на данный момент одной из самых распространенных. Этот феномен проявляется у 60 % доношенных и 80 % новорожденных, родившихся преждевременно [8]. Повышение уровня билирубина в сыворотке крови  мы можем наблюдать в первые трое суток жизни ребенка, протекающих без осложнений. От 2,4 до 15 % новорожденных имеют желтуху после 14-го дня жизни, но только в 0,04 - 0,2 % случаев это является патологическим состоянием [1, с. 42]. О патологической желтухе можно говорить при продолжительности больше чем 6 недель, поэтому очень важно тщательно  отслеживать уровень билирубина у детей входящих в зону риска развития гипербилирубинемии.

Билирубин

Билирубин – химическое вещество, которое является важнейшим компонентом желчи, образующимся в клетках печени при утилизации, разрушенных или поврежденных эритроцитов. В норме в крови одновременно присутствуют две формы билирубина: гембилирубин (свободный) и холебилирубин (связанный). Норма в крови общего билирубина 1,7-17 мкмоль/л [3, с. 576]. Для установления диагноза гипербилирубинемии необходимо определить количество в крови общего, неконъюгированного и конъюгированного билирубина, также концентрацию в моче прямого билирубина и уробилина, в кале - содержание стеркобилина.

Рисунок 1. Билирубин.

Этапы обмена билирубина [1, с. 43].

1) Образование билирубина начинается с распада эритроцитов на: глобин, монооксид углерода и биливердин, при участии микросомального фермента гемоксигеназы, кислорода и кофермента НАДФН.

2) Цитозольный фермент биливердинредуктаза трансформирует IX α-биливердин в жирорастворимое вещество IX α-билирубин.

3) Образовавшийся в макрофагах непрямой билирубин связывается с плазменными белками крови (гаптоглобин,гемопексин,альбумин) и транспортируется в синусоиды печени.

4) Чтобы пройти через мембрану клеток печени, непрямой билирубин должен отделиться от альбумина и при помощи транспортных белков-переносчиков лигандина и протеина Z диффундировать внутрь гепатоцита [1, 3].

5) В клетках печени под влиянием микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) неконъюгированный  билирубин связывается с глюкуроновой кислотой, образуя моно - и диглюкуронид билирубина.

6) После связывания с глюкуроновой кислотой, билирубин поступает в просвет желчных капилляров и в составе желчи поступает в желчный пузырь и двенадцатиперстную кишку.

7) Следующим этапом является гидролиз билирубина в толстой кишке с образованием уробилиногена, который после окисления превращается в стеркобилин, являющийся пигментом кала.

Особенности обмена билирубина у новорожденных

Для новорожденных характерно сравнительно  большое количество эритроцитов в расчете на массу тела, но маленькая продолжительность их жизни (70-90 дней). Также наблюдается снижение взаимодействия альбумина с билирубином, особенно у недоношенных детей. В первые дни жизни происходит снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Характерной особенностью новорожденных является слабая активность и недоразвитость желчевыводящих путей.

Классификация гипербилирубинемий

Непатологические

Выделяют два типа гипербилирубинемии, которые имеют доброкачественное течение: физиологическая желтуха (транзиторная) и желтуха грудного молока.

Причинами транзиторной желтухи является ускоренный гемолиз эритроцитов, а также недостаточность ферментов конъюгации (УДФ- глюкуронилтрансферазы) и секреции лигандина. Клинически данная желтуха проявляется на 3 сутки после рождения с почасовым приростом билирубина не больше 3,4 мкмоль/л в час (85,5 мкмоль в сутки) и угасает на 8 – 10 сутки [6, с. 94].

Характерной чертой желтухи грудного вскармливания  является повышение уровня билирубина выше 180 мкмоль/л в течение не более 6 недель. Причиной такой желтухи является низкая конъюгация билирубина, связанная с тормозящим действием на ферментативную активность печеночных ферментов прегнандиола, который в большом количестве содержится в крови у женщин после родов.

Таблица 1.

Нормальные значения концентрации билирубина у детей

Патологические [4, c. 104-105].

Выделяют три основных вида патологических гипербилирубинемий:

Гемолитическая (надпеченочная)

Характеризуется повышением уровня непрямого билирубина при распаде гемоглобина  из разрушающихся эритроцитов.

Причиной избыточного гемолиза могут быть генетические нарушения, связанные с мутациями генов, кодирующих субъединицы гемоглобина и гена, кодирующего глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу.

Наследственные заболевания с нарушением скорости синтеза и структуры α- и β- цепей гемоглобина называются талассемией. Самой тяжёлой формой является синдром Барта (α-талассемия), который характеризуется генерализованными отёками, выпотами в серозных полостях (асцит, гидроторакс, гидроперикард), гипохромной анемией и выраженной гепато - и спленомегалией [9].

Также распространённой причиной является генетически обусловленный гемолиз вследствие недостаточности фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Этот фермент кодируется геном короткого плеча X-хромосомы – G6PD, поэтому чаще проявляется у представителей мужского пола. Этот фермент состоит из двух или четырёх субъединиц, каждая из которых связана с NADP, и является регуляторным ферментом пентозофосфатного пути. Так как не происходит восстановление окисленного глутатиона, под действием глутатионпероксидазы, являющейся одним из ферментов антиоксидантной защиты, мембрана эритроцита более подвержена разрушающему действию активных форм кислорода и, следственно, гемолизу. Такие мутации чаще встречаются в странах Африки и Средней Азии, и географически коррелируют с местами распространения малярии. Клинически эти мутации проявляются неонатальной желтухой, хроническим пойкилоцитозом и анемией (при усугубляющем воздействии сопутствующих факторов) [10].

Паренхиматозная желтуха

Характеризуется нарушением внутриклеточного обмена и транспорта билирубина гепатоцитами.

Синдром Жильбера является одним из распространенных наследственных форм паренхиматозных желтух, впервые был описан в 1901 году [7]. Этот синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, является результатом генетической мутации в области промотора гена для фермента UGT1A (ген расположен во 2 хромосоме), встречается у 3-6 % населения [6, 8]. У детей наблюдается низкая активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, также основным признаком синдрома является нарушение захвата билирубина гепатоцитами, что связано с аномалией проницаемости мембран и с дефектом белка внутриклеточного транспорта. У новорожденных с синдромом Жильбера гипербилирубинемия длится несколько больше, чем у детей с физиологической желтухой, появление этого синдрома у мужчин намного выше, чем у женщин, прогноз благоприятный.

Наиболее опасным является синдром Криглера-Найяра, так как при нем наблюдается полное отсутствие (первый тип) или низкая  активность (второй тип) УДФ-глюкуронилтрансферазы. Этот признак наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для первого типа характерно: интенсивное увеличение непрямого билирубина с первых дней жизни (в 15-50 раз выше нормы) и отсутствие прямого билирубина в сыворотке крови. Такие дети нежизнеспособны, единственный способ лечения - это трансплантация печени. Синдром второго типа характеризуется уменьшением активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. При диагностике отмечается гипербилирубинемия, при которой в крови ребенка уровень непрямого билирубина увеличен в 5-20 раз, а также определяется и прямая фракция билирубина. Характерен положительный ответ на назначение фенобарбитала, при этом уровень билирубина снижается более чем на 30 %. Таким образом второй тип синдрома не так опасен, как первый, но качество жизни новорожденного зависит от специальной диагностики и лечения [5, с. 16].

В 1954 году был описан синдром Дабина-Джонсона, при котором наблюдается нарушение транспорта неконъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры, вызванное мутацией генов ABCC2 или MRP2, кодирующих белки-переносчики. Печень имеет чёрный цвет вследствие сопутствующего нарушения обмена производных тирозина. У детей синдром представлен выраженной гепатомегалией и холестазом [7].

Механическая

Характеризуется обтурацией желчевыводящих путей и регургитацией желчи. У новорождённых данная желтуха проявляется в результате врождённых пороков развития желчевыводящих путей (билиарная атрезия), а также при воздействии токсинов и инфекционных поражениях на поздних этапах беременности и в неонатальном периоде.

При врождённой билиарной атрезии внепеченочные желчные протоки замещаются соединительной тканью, что препятствует оттоку желчи. Причины развития данной патологии до сих пор не ясны. Лечение заключается в наложении портоэнтероанастомоза или трансплантации печени не позднее второго месяца после рождения.

Прямые гипербилирубинемии отличаются от непрямых достаточно быстро развивающейся  желтухой в первые дни жизни. Кожа при этом приобретает зеленоватый оттенок, стул новорожденного становится частично или полностью обесцвеченным (ахоличным), печень в размерах значительно увеличивается. Без оперативного вмешательство такие дети погибают.

Диагностика и лечение

Одним из основных мероприятий при диагностике неонатальной желтухи является изучение семейного анамнеза новорожденного в отношении гипербилирубинемии. При ведении беременности врач должен обязательно выяснить у обоих родителей (особенно у матери ребенка) группу крови и резус-фактор; наличие, особенности протекания и исход предыдущих беременностей, оперативных вмешательств, выявленных хронических заболеваний. Неонатолог должен оценить оттенок кожных покровов и слизистых, наличие отечного синдрома, кефалогематом, геморрагических проявлений, особенности неврологического статуса ребенка. При заборе материала для анализов, врач должен обращать внимание на цвет кала и мочи ребенка. Для постановки диагноза проводят биохимический анализ крови, при котором определяют уровень общего билирубина и его фракций, активность трансаминаз печени, щелочной фосфатазы, концентрацию общего белка, глюкозы, альбумина, а также протромбиновое время [1, с. 45]. При подозрении на фетальный гепатит необходимо сделать дополнительное обследование для выявления вирусных гепатитов В и С. При высокой гипербилирубинемии новорожденному делают УЗИ печени, селезенки и желчного пузыря и проводят дуоденальный тест. Главной целью лечения является предупреждение увеличения непрямого билирубина, а также его выведение. Одним из самых распространенных методов лечения при непрямой желтухе является фототерапия кожных покровов новорожденного, способствующая изомеризации непрямого билирубина и превращение его в водорастворимую форму. При этом виде лечения необходимо осуществлять контроль количества потребленной и выделенной организмом жидкости. Для повышения активности УДФ – глюкуронилтрансферазы и содержания лигандина в гепатоцитах применяют такие препараты, как фенобарбитал, зиксорин, бензонал. При  развитии «ядерной» желтухи возможно проведение переливания крови, а также не исключены хирургические вмешательства.

Таким образом, в неонатальном периоде гипербилирубинемия является достаточно распространенным феноменом различной степени выраженности и может иметь как патологический, так и физиологический характер в зависимости от вызвавшей ее причины. Для диагностики данного состояния, кроме осмотра ребенка, необходимо проведение ряда функциональных и лабораторных методов исследования, таких как УЗИ, биохимический анализ крови, общий анализ крови и мочи, в ряде случаев генетические исследования. Лечение неонатальных гипербилирубинемий включает в себя достаточно большой спектр современных методов, применение которых во многом обусловлено этиологией гипербилирубинемии у данного больного. Грамотно проведенное лечение позволяет значительно улучшить качество жизни новорожденного и предупредить развитие осложнений.

Список литературы

1. Волянок, Е.В. Алгоритм диагностики и лечения пролонгированной желтухи у детей первых месяцев жизни/Е.В. Волянюк // Вестник современной клинической медицины.- 2016.- Т. 9, вып. 2.- С.42-26.
2. Неонатальные желтухи: пособие для врачей / Н.А.Коровина, А.Л. Заплатников, А.Н. Горяйнова, Е.С. Кешищян, М.И. Пыков, И.И. Рюмина — М.:Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, 2004.-66c.
3. Северин, Е.С. Биохимия/ Е.С. Северин [и д.р.] – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.– 784с.
4. Струков, А. И. Патологическая анатомия 5-е изд/ А.И.Струков, В.В. Серов. - М.:Литтерра, 2010.-848с.
5. Ушакова, Р.А. Затяжное течение желтухи у новорождённых и детей раннего возраста и роль torch-инфекций/Р.А.Ушакова // Лечебное дело.-2006.- Вып. 2.-С.14-21.
6. Юлиш, Е.И. Синдром желтухи у новорождённых/Е.И.Юлиш //Здоровье ребенка.-2014.-Вып. 5.- С..93 - 99.
7. Memon, N. Inherited disorders of bilirubin clearance / N. Memon // HHS Public Access. - 2015. – 17 P.
8. Alaee, E. The Association between Prolonged Jaundice and UGT1A1 Gene Polymorphism (G71R) in Gilbert’s Syndrome / E. Alaee // Journal of clinical & diagnostic research. – 2016. – 3 P.
9. Raffaella, O. Paolo, M. Alpha–Thalassemia / O. Raffaella, M. Paolo // Gene Reviews. – 2005. – 35 P.
10. Gomez-Manzo, S. Marcial-Quino, J. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase: Update and Analysis of New Mutations around the World / S. Gomez-Manzo, J. Marcial-Quino // International Journal of Molecular Sciences. – 2016. – 15 P.