МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ  АСПЕКТЫ  ВРОЖДЕННЫХ  ПОРОКОВ  СЕРДЦА

Швецов  Ярослав  Дмитриевич

аспирант  кафедры  биологии,  медицинской  генетики  и  экологии  Курский  Государственный  Медицинский  Университет  г.  Курск

Email:  shvecov.miogu@rambler.ru

Полоников  Алексей  Валерьевич

научный  руководитель,  д-р  мед.  наук,  профессор  кафедры  биологии,  медицинской  генетики  и  экологии  г.  Курск

Врожденные  пороки  сердца  (ВПС)  —  наиболее  распространенный  тип  врожденных  дефектов,  затрагивающий  1  %  всех  новорожденных,  и  ведущая  неинфекционная  причина  смертности  в  первый  год  жизни.  Это  комплексная  мультифакториальная  патология,  в  которой  главную  роль  играют  генетические  факторы  и  факторы  окружающей  среды.  Считается,  что  факторы  окружающей  среды,  воздействующие  во  время  внутриутробного  развития,  повышают  риск  развития  ВПС:  вирусные  инфекции,  такие  как  краснуха;  воздействие  химических  тератогенов  —  ретиноевая  кислота,  литий,  дилантий  и  галогенизированные  углеводороды;  заболевания  матери,  такие  как  сахарный  диабет,  системная  красная  волчанка  [1].  Эпидемиологические  исследования  ВПС  продемонстрировали  повышенный  риск  повторных  сердечных  пороков  развития  в  последующих  беременностях,  подтверждающие  наличие  генов  предрасположенности.  Признавалось,  что  запутанный  процесс  сердечного  морфогенеза  контролируется  сетью  высоко  специфичных  генетических  и  молекулярных  путей.  Происхождение  ВПС  разнообразно,  причиной  могут  являться  аномальная  структура  хромосомы  (дублирование  или  удаление),  мутации  гена,  единичные  нуклеотидные  полиморфизмы,  аномальные  РНК,  эпигенетика  и  так  далее.  Ведущие  причины  развития  врожденных  пороков  сердца  представлены  на  рисунке  1.

Рисунок  1.  Этиология  ВПС

В  настоящее  время  выявлены  этиологические  факторы  многих  генетических  синдромов  и  семейных  ВПС,  но  генетические  основы  большинства  из  «спорадических»  врожденных  пороков  сердца  до  сих  пор  остаются  неизвестными.  С  эволюционированием  молекулярной  генетики  и  биологии  были  определены  многие  гены,  связанные  с  развитием  сердца.  Установлено,  что  ряд  отдельных  врожденных  пороков  сердца  и  генетических  синдромов,  ассоциируется  с  мутациями  в  различных  единичных  генах  [2].  Например,  NKX2,5  homeobox  —  содержащие  гены  играют  важную  роль  в  регулировании  тканеспецифической  экспрессии  генов,  необходимых  для  дифференцировки  тканей,  а  также  определение  временных  и  пространственных  моделей  развития.  Исследования  показали,  что  в  последнее  время  несиндромные  врожденные  пороки  сердца  могут  быть  результатом  дефекта  одного  гена  (Рис.  2).

Рисунок  2.  Причинные  гены,  ассоциированные  с  различными  типами  врожденных  пороков  сердца  (ASD,  дефект  межпредсердной  перегородки,  AVB,  атриовентрикулярный  блок;  AVSD,  атриовентрикулярный  септальный  дефект;  DORV,  двойной  выход  сосудов  из  правого  желудочка;  PDA,  открытый  артериальный  проток;  PV/PS,  Дисплазия  пульмонального  клапана  или  пульмональный  стеноз;  TGA,  транспозиция  магистральных  сосудов;  TOF,  тетрада  Фалло;  VSD,  дефект  межжелудочковой  перегородки)

Многие  причинные  гены,  ответственные  за  развитие  порока,  в  настоящее  время  ассоциированы  с  ВПС  у  человека,  кодируемые  посредством  транскрипционных  факторов  или  сигнальных  молекул.  Транскрипционные  факторы  являются  белками,  которые  содержат  ДНК-связывающие  домены  и  играют  фундаментальную  регулирующую  роль,  контролируя  экспрессию  генов.  Сигнальными  молекулами  являются  белки,  которые  позволяют  клеткам  реагировать  на  их  окружение  и  таким  образом  участвуют  в  регуляции  многих  важных  биологических  функций  [3]. 

У  человека,  развитие  сердца  начинается  на  15—16  день  гестации  с  миграцией  клеток  прекардиального  стебля,  в  пять  этапов: 

1.  миграция  прекардиальных  клеток  из  первичной  полоски  и  соединение  сердечных  полумесяцев  в  миокардиальной  пластине;

2.  слияние  сердечных  полумесяцев  с  целью  формирования  первичной  трубки  сердца  и  создания  конечной  структуры  сердца;

3.  сердечное  перекручивание  и  обеспечение  надлежащего  выравнивания  будущих  сердечных  камер;

4.  образование  перегородок  и  формирование  камер  сердца;

5.  развитие  проводящей  системы  сердца  и  коронарных  артерий. 

Фенотипы  врожденных  пороков  сердца  варьируются  от  небольших  септальных  дефектов,  которые  могут  остаться  незамеченными  на  протяжении  всей  жизни,  до  больших,  которые  проявляются  значительной  симптоматикой.  Клинически  значимые  аномалии  в  диапазоне  от  персистенции  фетального  кровообращение  (например,  открытый  артериальный  проток)  до  сложных  дефектов,  таких  как  транспозиция  магистральных  сосудов,  общий  желудочек,  синдром  гипоплазии  левых  отделов  сердца,  и  сложные  варианты  гетеротаксии.  Существует  шесть  причинных  механизмов  в  соответствии  с  патогенетической  классификацией  врожденных  пороков  сердечно-сосудистой  системы:  аномалии  миграции  эктомезенхимальной  ткани  (аномалии  дуги  аорты);  дефекты  внутрисердечного  кровотока  (септальные  дефекты  и  левые  или  правые  обструктивные  пороки  сердца);  аномалии,  связанные  с  гибелью  клеток  (септальные  дефекты  и  аномалии  клапанов);  аномалии  экстрацеллюлярного  матрикса  (дефекты  атриовентрикулярного  канала);  аномальный  рост  (частичная  или  полная  мальформация  легочного  венозного  возврата  и  cor  triatriatum)  и  неправильная  позиция  и  перекручивание,  что  включает  нарушение  лево-правой  асимметрии  [3].

Исходя  из  вышесказанного,  можно  сделать  вывод,  что  предрасположенность  к  ВПС  является  результатом  одиночных  нуклеотидных  полиморфизмов  или  ключевых  генов,  которые  при  взаимодействии  с  факторами  окружающей  среды,  нарушают  нормальный  морфогенез  сердца,  что  приводит  к  развитию  врожденных  сердечных  аномалий  (таблица  1). 

Таблица  1.

Генетические  причины  врожденных  пороков  сердца  (AD,  аутосомно-доминантный;  ASD,  Дефект  межпредсердной  перегородки;  AVB,  атриовентрикулярный  блок;  AVSD,  дефект  атриовентрикулярной  перегородки;  DORV,  двойной  выход  сосудов  из  правого  желудочка;  HCM,  гипертрофическая  кардиомиопатия;  HOS,  Holt  –Oram  синдром;  PDA,  открытый  артериальный  проток;  PPS,  периферический  легочный  стеноз;  PS,  стеноз  легочной  артерии;  PV,  дисплазия  легочного  клапана;  TA,  атрезия  ствола;  TAPVR,тотальная  аномалия  венозного  возврата;  TGA,  транспозиция  магистральных  сосудов;  TOF,  Тетрада  Фалло;  TV,  Аномалия  трикуспидального  клапана;  VSD,  дефект  межжелудочковой  перегородки)