Телефон: 8-800-350-22-65
WhatsApp: 8-800-350-22-65
Telegram: sibac
Прием заявок круглосуточно
График работы офиса: с 9.00 до 18.00 Нск (5.00 - 14.00 Мск)

Статья опубликована в рамках: IX Международной научно-практической конференции «Научное сообщество студентов XXI столетия. ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ» (Россия, г. Новосибирск, 04 апреля 2013 г.)

Наука: Медицина

Скачать книгу(-и): Сборник статей конференции

Библиографическое описание:
Швецов Я.Д. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА // Научное сообщество студентов XXI столетия. ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ: сб. ст. по мат. IX междунар. студ. науч.-практ. конф. № 9. URL: https://sibac.info//archive/nature/StudNatur%2004.04.2013.pdf (дата обращения: 28.03.2024)
Проголосовать за статью
Конференция завершена
Эта статья набрала 0 голосов
Дипломы участников
У данной статьи нет
дипломов

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ  АСПЕКТЫ  ВРОЖДЕННЫХ  ПОРОКОВ  СЕРДЦА

Швецов  Ярослав  Дмитриевич

аспирант  кафедры  биологии,  медицинской  генетики  и  экологии  Курский  Государственный  Медицинский  Университет  г.  Курск

Emailshvecov.miogu@rambler.ru

Полоников  Алексей  Валерьевич

научный  руководитель,  д-р  мед.  наук,  профессор  кафедры  биологии,  медицинской  генетики  и  экологии  г.  Курск

 

Врожденные  пороки  сердца  (ВПС)  —  наиболее  распространенный  тип  врожденных  дефектов,  затрагивающий  1  %  всех  новорожденных,  и  ведущая  неинфекционная  причина  смертности  в  первый  год  жизни.  Это  комплексная  мультифакториальная  патология,  в  которой  главную  роль  играют  генетические  факторы  и  факторы  окружающей  среды.  Считается,  что  факторы  окружающей  среды,  воздействующие  во  время  внутриутробного  развития,  повышают  риск  развития  ВПС:  вирусные  инфекции,  такие  как  краснуха;  воздействие  химических  тератогенов  —  ретиноевая  кислота,  литий,  дилантий  и  галогенизированные  углеводороды;  заболевания  матери,  такие  как  сахарный  диабет,  системная  красная  волчанка  [1].  Эпидемиологические  исследования  ВПС  продемонстрировали  повышенный  риск  повторных  сердечных  пороков  развития  в  последующих  беременностях,  подтверждающие  наличие  генов  предрасположенности.  Признавалось,  что  запутанный  процесс  сердечного  морфогенеза  контролируется  сетью  высоко  специфичных  генетических  и  молекулярных  путей.  Происхождение  ВПС  разнообразно,  причиной  могут  являться  аномальная  структура  хромосомы  (дублирование  или  удаление),  мутации  гена,  единичные  нуклеотидные  полиморфизмы,  аномальные  РНК,  эпигенетика  и  так  далее.  Ведущие  причины  развития  врожденных  пороков  сердца  представлены  на  рисунке  1.

 

Рисунок  1.  Этиология  ВПС

 

В  настоящее  время  выявлены  этиологические  факторы  многих  генетических  синдромов  и  семейных  ВПС,  но  генетические  основы  большинства  из  «спорадических»  врожденных  пороков  сердца  до  сих  пор  остаются  неизвестными.  С  эволюционированием  молекулярной  генетики  и  биологии  были  определены  многие  гены,  связанные  с  развитием  сердца.  Установлено,  что  ряд  отдельных  врожденных  пороков  сердца  и  генетических  синдромов,  ассоциируется  с  мутациями  в  различных  единичных  генах  [2].  Например,  NKX2,5  homeobox  —  содержащие  гены  играют  важную  роль  в  регулировании  тканеспецифической  экспрессии  генов,  необходимых  для  дифференцировки  тканей,  а  также  определение  временных  и  пространственных  моделей  развития.  Исследования  показали,  что  в  последнее  время  несиндромные  врожденные  пороки  сердца  могут  быть  результатом  дефекта  одного  гена  (Рис.  2).

 

Описание: C:\Users\Ярослав\Desktop\Безымянный.png

Рисунок  2.  Причинные  гены,  ассоциированные  с  различными  типами  врожденных  пороков  сердца  (ASD,  дефект  межпредсердной  перегородки,  AVB,  атриовентрикулярный  блок;  AVSD,  атриовентрикулярный  септальный  дефект;  DORV,  двойной  выход  сосудов  из  правого  желудочка;  PDA,  открытый  артериальный  проток;  PV/PS,  Дисплазия  пульмонального  клапана  или  пульмональный  стеноз;  TGA,  транспозиция  магистральных  сосудов;  TOF,  тетрада  Фалло;  VSD,  дефект  межжелудочковой  перегородки)

Многие  причинные  гены,  ответственные  за  развитие  порока,  в  настоящее  время  ассоциированы  с  ВПС  у  человека,  кодируемые  посредством  транскрипционных  факторов  или  сигнальных  молекул.  Транскрипционные  факторы  являются  белками,  которые  содержат  ДНК-связывающие  домены  и  играют  фундаментальную  регулирующую  роль,  контролируя  экспрессию  генов.  Сигнальными  молекулами  являются  белки,  которые  позволяют  клеткам  реагировать  на  их  окружение  и  таким  образом  участвуют  в  регуляции  многих  важных  биологических  функций  [3]. 

У  человека,  развитие  сердца  начинается  на  15—16  день  гестации  с  миграцией  клеток  прекардиального  стебля,  в  пять  этапов: 

1.  миграция  прекардиальных  клеток  из  первичной  полоски  и  соединение  сердечных  полумесяцев  в  миокардиальной  пластине;

2.  слияние  сердечных  полумесяцев  с  целью  формирования  первичной  трубки  сердца  и  создания  конечной  структуры  сердца;

3.  сердечное  перекручивание  и  обеспечение  надлежащего  выравнивания  будущих  сердечных  камер;

4.  образование  перегородок  и  формирование  камер  сердца;

5.  развитие  проводящей  системы  сердца  и  коронарных  артерий. 

Фенотипы  врожденных  пороков  сердца  варьируются  от  небольших  септальных  дефектов,  которые  могут  остаться  незамеченными  на  протяжении  всей  жизни,  до  больших,  которые  проявляются  значительной  симптоматикой.  Клинически  значимые  аномалии  в  диапазоне  от  персистенции  фетального  кровообращение  (например,  открытый  артериальный  проток)  до  сложных  дефектов,  таких  как  транспозиция  магистральных  сосудов,  общий  желудочек,  синдром  гипоплазии  левых  отделов  сердца,  и  сложные  варианты  гетеротаксии.  Существует  шесть  причинных  механизмов  в  соответствии  с  патогенетической  классификацией  врожденных  пороков  сердечно-сосудистой  системы:  аномалии  миграции  эктомезенхимальной  ткани  (аномалии  дуги  аорты);  дефекты  внутрисердечного  кровотока  (септальные  дефекты  и  левые  или  правые  обструктивные  пороки  сердца);  аномалии,  связанные  с  гибелью  клеток  (септальные  дефекты  и  аномалии  клапанов);  аномалии  экстрацеллюлярного  матрикса  (дефекты  атриовентрикулярного  канала);  аномальный  рост  (частичная  или  полная  мальформация  легочного  венозного  возврата  и  cor  triatriatum)  и  неправильная  позиция  и  перекручивание,  что  включает  нарушение  лево-правой  асимметрии  [3].

Исходя  из  вышесказанного,  можно  сделать  вывод,  что  предрасположенность  к  ВПС  является  результатом  одиночных  нуклеотидных  полиморфизмов  или  ключевых  генов,  которые  при  взаимодействии  с  факторами  окружающей  среды,  нарушают  нормальный  морфогенез  сердца,  что  приводит  к  развитию  врожденных  сердечных  аномалий  (таблица  1). 

 

Таблица  1.

Генетические  причины  врожденных  пороков  сердца  (AD,  аутосомно-доминантный;  ASD,  Дефект  межпредсердной  перегородки;  AVB,  атриовентрикулярный  блок;  AVSD,  дефект  атриовентрикулярной  перегородки;  DORV,  двойной  выход  сосудов  из  правого  желудочка;  HCM,  гипертрофическая  кардиомиопатия;  HOS,  Holt  –Oram  синдром;  PDA,  открытый  артериальный  проток;  PPS,  периферический  легочный  стеноз;  PS,  стеноз  легочной  артерии;  PV,  дисплазия  легочного  клапана;  TA,  атрезия  ствола;  TAPVR,тотальная  аномалия  венозного  возврата;  TGA,  транспозиция  магистральных  сосудов;  TOF,  Тетрада  Фалло;  TV,  Аномалия  трикуспидального  клапана;  VSD,  дефект  межжелудочковой  перегородки)

 

Ген

Наследование

Протеин

Механизм

Фенотип

человека

Модель

фенотипа

NKX2.5

AD,  спорадическое

Транскрип

ционный

фактор

Гаплонедо

статочность,  доминирующее  негативное

ASD,  AVB,  VSD,  TOF,  HCM,

TV  abnormality

Аневризма  п

редсердной 

перегородки,

AVB

TBX5

AD,  спорадическое

Транскрип

ционный

фактор

Гаплонедо

статочность,  доминирующее  негативное

HOS,  ASD,  AVSD,  AVB,  TOF,

T/PAPVR,  TA,  PS

ASD,  VSD,  AVB

GATA4

AD,  спорадическое

Транскрип

ционный

фактор

Гаплонедо

статочность

ASD,  VSD,  AVSD,  PV  dysplasia

ASD,  VSD,  AVSD,

миокардиальные 

аномалии

FOG2

Спорадическое

Транскрип

ционный

фактор

Потеря  функции

TOF

AVSD,  м

иокардиальные 

аномалии,

отсутствие  к

оронарных  артерий,  T

OF

TFAP2B

AD,  спорадическое

Транскрип

ционный

фактор

доминирующее

негативное

Char  syndrome,  PDA

Поликистозная  бо

лезнь  почек

PTPN11

AD,  спорадическое

Сигнальная  молекула

 

Приобретение  функции

Noonan  syndrome,  PS,  PV

dysplasia,  ASD,  AVSD,  HCM

ASD,  VSD, 

AVSD,  DO

RV, 

миокардиальные 

аномалии

JAG1

AD,  спорадическое

Сигнальная  молекула

 

Гаплонедо

статочность

Alagille  syndrome,  TOF,  PS/PPS

RV  and  PA  г

ипоплазия,  VSD

аортальная 

декстрапозиция,  ASD

EVC/EVC2

AR

Сигнальная  молекула

 

Неизвестно

Ellis–  van  Creveld  syndrome,

Common  atrium,  ASD

Нет  модели

CRELD1

Спорадическое

Сигнальная  молекула

Потеря  функции

AVSD

Нет  модели

ZIC3

Х-сцепленное

Транскрип

ционный

фактор

Потеря  функции

Heterotaxy,  ASD,  AVSD,  TGA,

PS,  DORV,  TAPVR

TGA,  ASD,  VSD, 

аномалия

системного  ве

нозного  возврата

CFC1

Неизвестно

Сигнальная  молекула

 

Потеря  функции

Heterotaxy,  TGA,  DORV

Правый  изомеризм,  TGA,  септальные

дефекты,  ано

малия  системного

венозного  возврата

PROSIT240

Неизвестно

Сигнальная  молекула

 

Неизвестно

TGA

Нет  модели

             

Молекулярные  основы  врожденных  пороков  сердца  являются  интересной  и  быстро  развивающейся  областью.  Актуальность  данной  проблемы  объясняется  тем,  что  на  данном  этапе  этиология,  патогенетические  механизмы  и  клиническое  течение  ВПС  является  одним  из  главных  приоритетов  пренатальной  диагностики  и  неонатальной  тактики  ведения  новорожденных.  Врожденный  порок  сердца  рассматривается  как  спорадический  случай  и  редко  рассматривают  как  генетический  сбой.  Риск  рождения  ребенка  с  врожденным  пороком  сердца  увеличивается,  если  сами  родители  имеют  врожденное  заболевание  сердца  или  при  наличии  в  семье  ребенка  с  врожденными  дефектами  сердечно-сосудистой  системы.

Несмотря  на  значительные  успехи  в  понимании  механизмов,  контролирующих  развитие  сердца,  причины  ВПС  в  организме  человека  остаются  неопределенными  в  подавляющем  большинстве  случаев.  Методы  и  инструменты,  предназначенные  специально  для  решения  генетически  сложных  задач,  дают  возможность  в  полной  мере  изучить  роль  молекулярно-генетических  механизмов  врожденных  пороков  сердца  и  разгадать  эту  клинически  важную  тайну.

 

Список  литературы:

 

1.Ashleigh  A.  Richards,  Vidu  Garg  Genetics  of  Congenital  Heart  Disease//  Current  Cardiology  Reviews,  2010,  6,  91—97.

2.Fahed  AC,  Gelb  BD,  Seidman  JG,  Seidman  CE  Genetics  of  congenital  heart  disease    Genetics  of  Congenital  Heart  Disease:  The  Glass  Half  Empty//Circulation  Research.2013;112:707—720.

3.Huang  Jing-bina,  Liu  Ying-longa,  Sun  Pei-wub,  Lv  Xiao-donga,  Du  Minga,  Fan  Xiang-minga  Molecular  mechanisms  of  congenital  heart  disease  //  Cardiovascular  Pathology  19  (2010)  e  183  —  e  193.

Проголосовать за статью
Конференция завершена
Эта статья набрала 0 голосов
Дипломы участников
У данной статьи нет
дипломов

Оставить комментарий

Форма обратной связи о взаимодействии с сайтом
CAPTCHA
Этот вопрос задается для того, чтобы выяснить, являетесь ли Вы человеком или представляете из себя автоматическую спам-рассылку.