СУХОЙ КАШЕЛЬ КАК НЕЖЕЛАТЕЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕАКЦИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Введение

Механизм действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента:

Собственно ренин с связывается с α2-глобулином, в результате чего образуется слабой активности декапептид ангиотензина II, который под влиянием ангиотензин-превращающего фермента превращается в октапептид ангиотензин II. Последний оказывает выраженное сосудосуживающее действие, стимулирует секрецию альдостерона, способствует реабсорбции натрия в почечных канальцах и, как следствие увеличения осмотического давления плазмы, увеличению объема циркулирующей крови.

К эффектам ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента относят также усиление разрешения брадикинина, обладающего вазодилатирующим действием, участие в метаболизме нейропептидов.

В нормальных условиях прессорные системы организма (ренин-ангиотензин-альдостероновая и симпатоадреналовая) и депрессорные (калликреин-кининовая с брадикинином в качестве ведущей роли) противодействуют друг другу и находятся в динамическом равновесии, оказывая сосудосуживающее и сосудорасширяющее действия соответственно. При заболеваниях (гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность) преобладание смещается в сторону прессорных системы. Стоит отметить, что ангиотензин-превращающий фермент участвуют в регуляции обеих систем.

Ангиотензин-превращающий фермент находится как в сыворотке крови (плазменное звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы), так и в эндотелиальных, нервных тканях, миокарде, эпителии почечных канальцев, семенных придатков (так называемое, тканевое звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). Плазменное звено активируется быстро, но оказывает кратковременное действие, тканевое же звено, напротив, реализуется постепенно, но сохраняется на более долгое время. Соотношение плазменного и тканевого звеньев ренин-ангиотензин-альдостероновой системы составляет примерно 1:9.

Ангиотензин II, который образуется в результате деятельностей плазменной и тканевой звеньев ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, оказывает сосудорасширяющее действие через несколько механизмов:

1. Непосредственное влияние на рецепторы к ангиотензину;
2. Усиление секреции норадреналина из симпатических нервных окончаний;
3. Усиление секреции эндотелина I, мощного сосудорасширяющего вещества, эндотелиальными клетками;
4. Увеличение входа в клетку свободного кальция.

Тканевой звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ответственно за развитие поражений внутренних органов: ангиотензин II миокарда активирует протоонкогены, стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Данные события также наблюдаются и в гладкой мускулатуре периферических сосудов.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента препятствуют множественному сосудосуживающему эффекту ангиотензина II, вызывают повышение плазменной концентрации ренина и снижение таковой ангиотензина II, препятствуют разрушению брадикинина, снижают синтез и секрецию альдостерона. Следствием действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента является ослабление сосудосуживающего, антидиуретического и антинатрийемического эффектов ангиотензина II. Напротив – происходит усиление сосудосуживающего и натрийуретического эффектов брадикинина.

Механизм действия блокаторов рецепторов ангиотензина II:

Непосредственно ангиотензин II действует посредством специальных рецепторов, которые расположены в стенке сосудов, нервных окончаниях (I и II типы).

Физиологическое действие ангиотензина II, проявляющиеся посредством рецепторов I типа, приводят к расширению сосудов, повышенной реабсорбции натрия в почечных канальцах, кишечнике, высвобождению альдостерона, ремоделированию сосудистой стенки и миокарда, активации симпатоадреналовой системы (как центральной, так и периферической), задержке воды в организме, высвобождению ренина. Перечисленные эффекты ангиотензина II регуляируют артериальное давление, поддерживают его на высоком уровне при гипертензии.

Блокада рецепторов I типа позволяет достичь устранения патологического гипертонуса сосудистой стени при артериальной гипертензии и предупреждения ее и миокарда патологического ремоделирования. Отмечается также регресс гипертрофии миокарда, улучшение его диастолической функции.

Что касается рецепторов II типа к ангиотензину II, расположенных в тканях головного мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, то благодаря им реализуются благоприятные эффекты ангиотензина II: стимуляция синтеза оксида азота, натрийуретический эффект, антипролиферативное действие. По отношению к сердечно-сосудистой системе эффекты, реализуемые посредством рецепторов к ангиотензину II типа, также благоприятны, но выражены значительно слабее тех, что реализуются посредством рецепторов I типа: наблюдается некоторое расширение сосудов, антипролиферативный эффект по отношению к клеткам эндотелия и мышечного слоя сосудистой стенки, торможение гипертрофии миокарда.

Механизм развития сухого кашля при приеме ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента:

Наиболее распространенной нежелательной лекарственной реакцией вследствие приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента является сухой кашель, обусловленный накоплением брадикинина, происходящего из-за блокады ангиотензин-превращающего фермента, который участвует в его метаболизме.

Ситуация с возникновением сухого кашля требует смены препарата (чаще всего на блокаторы к рецепторам ангиотензина), т.к. снижение дозы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента снижает антигипертензивный эффект проводимой терапии, в то время как назначение эффективных доз блокаторов ангиотензин-превращающего фермента нейтрализует эффект ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не путем блокады ангиотензин-превращающего фермента, а за счет воздействия на рецепторы к ангиотензину II, и вследствие такого действия метаболизм брадикинина не меняется.

Цель исследования:

1. Выяснить распространенность сухого кашля как побочного эффекта от приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.
2. Выяснить, наблюдается ли далее данная реакция у таких пациентов после смены препарата на блокатор рецептора к ангиотензину II.

Материалы и методы исследования:

Были изучены истории болезней 43 пациентов возрастом от 40 до 59 лет, принимающих ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента по той или иной причине (гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность). Оценена распространенность сухого кашля как нежелательной лекарственной реакции как во время приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, так и после смены препарата на блокатор рецептора к ангиотензину II.

Результаты исследования:

1. Сухой кашель как нежелательная лекарственная реакция приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента наблюдался у 5 человек (ранее сухой кашель пациенты не отмечали);
2. У данных пациентов произошла смена препарата на блокатор рецептора к ангиотензину II, после чего, через 2-4 недели, ни один из пациентов не отмечал сухой кашель.

Вывод:

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента имеют относительно небольшое количество нежелательных лекарственных реакций, и сухой кашель, как самый распространенный из них, способен значительно снижать уровень жизни пациентов, и в некоторых случаях (например, при хронической обструктивной болезни легких) вызывать ухудшение течения заболевания. Смена препарата на блокатор рецептора к ангиотензину II, сравнимому по эффективности с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, позволяет исключить сухой кашель как нежелательную лекарственную реакцию без снижения эффективности антигипертензивной терапии.

Список литературы:

1. Данцев, И.С., Кашель и ангионевротический отёк на фоне приёма ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: генетические маркёры / И.С. Данцев, И.И. Синицина, Д.А. Сычев // Фармакогенетика и фармакогеномика – 2015. – № 2. – С. 9-13.
2. Кукес, В.Г., Сычев, Д.А., Клиническая фармакология / учебник для вузов – 2017.