МЕТАБОЛИЗМ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Система цитохрома P450 – большая группа ферментов, ответственных за метаболизм эндо- и экзогенных органических веществ, в том числе лекарственных препаратов.

Основная роль ферментов системы цитохрома P450 с клинической точки зрения заключается в окислительном метаболизме лекарственных препаратов, некоторых других эндогенных органических соединений, т.е. выполнение функции дезинтоксикации.

Белки данной системы участвуют в метаболизме большой части лекарственных средств, в том числе ингибиторов протонной помпы, антигистаминных препаратов и многих других.

Общим для ферментов системы цитохрома P450 является то, что все они представляют из себя комплекс белка с ковалентно связанным гемом, благодаря которому возможно присоединение кислорода.

К числу функций, связанных с метаболизмом эндогенных веществ системой цитохрома, относятся: превращение гемоглобина в билирубин, синтез стероидных соединений и т.д.

Активность ферментов группы цитохрома P450 во много зависит от экзогенных и эндогенных факторов: вредные привычки (курение, алкоголь), возраст, генетика, диета, состояние общего здоровья, что указывает на однозначно индивидуальные особенности активности данных ферментов и, следовательно, различный метаболизм лекарственных препаратов как у разных лиц, так и у одного конкретного человека в разные моменты времени.

В настоящее время открыто примерно 250 изоформ белком системы цитохрома, в организме человека присутствуют около 50 из них, к основным изоформам, участвующих в метаболизме лекарственных средств, относятся CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.«Номенклатура» изоформ цитохрома P450 заключаются в следующем: изоформы разделены на семейства (CYP1, CYP2, CYP3), в каждом из которых выделяются подсемейства (A, B, C, D, E). Каждый из изоферментов в пределах подсемейства обозначен порядковым номером.

Известно, что производные бенимидазола, наиболее широко представленные в группе лекарственных препаратов «ингибиторы протонового насоса/помпы», метаболизируются изоформами CYP3A4 и CYP2C19 системы цитохрома. Ген, ответственный за синтез последнего, отличается широкой полиморфностью, в связи с чем состояние этого гена значительно влияет на клинический эффект применения ингибиторов протонной помпы.

Наиболее выраженным ингибирующим действием по отношению к CYP2C19 проявляется у лансопразола, менее выраженно – у омепразола, эзомепразола и, в особенности, у пантопразола и рабепразола (стоит отметить, что хоть рабепразол не обладает особенным ингибирующим действием на данную изоформу, но его метаболит, тиоэфир рабепразола, образующийся в ходе неферментативных изменений, обладает значительной способностью к ингибированию CYP2C19).

Что касается изоформы CYP3A4, то наиболее выраженным ингибирующим влиянием по отношению к ней обладает пантопразол, вслед за ним – омепразол, эзомепразол, рабепразол и лансопразол (в порядке убывания степени ингибирования).

Наиболее значимый путь метаболизма для омепразола является гидроксилирование CYP2C19 (в меньшей степени CYP3A4), с образованием 5-гидроксимомепразола и дальнейшим образованием сульфопроизводного (омепразола гидроксисульфон) посредством действия CYP3A4. Менее значимым путем метаболизма является образование сульфопроизводного из омепразола (омепразола сульфон) посредством CYP3A4 и дальнейшее гидроксилировние CYP2C19 также до омепразола гидросульфона. Возможным также являются следующие превращения: деметилимрование омепразола CYP2C19 до 5-O-десметиломепразола, гидроксилирование CYP3A4 в положении 3- (3-гидроксиомепразол). Отмечено неферементный метаболизм омепразола до омепразола сульфида.

Метаболизм эзомепразола с образованием гидрокилированных и деметилированных метаболитов практически идентичен таковому омепразола.

Как было сказано выше, основной путь метаболизма рабепразола – неферментативный, вследствие которого образуется рабепразола тиоэфир, который в свою очередь способен значительно ингибировать изоформу CYP2C19. Возможные пути ферментативного метаболизма рабепразола – образование сульфопроизводного (рабепразола сульфон) посредством CYP3A4 и деметилирование посредством CYP2C19 (деметилированный рабепразол).

Лансопразол в значительной степени ингибирует CYP2C19, в результате чего образуется продукт гидроксилирования (5-гидроксилансопразол), в намного меньшей степени ингибирует CYP3A4 с образованием сульфопроизводного (лансопразола сульфон). Возможен неферментативный метаболизм лансопразола с образованием сульфида лансопразола.

Основным путем метаболизма пантопразола является дезалкилирование посредством CYP2C19 с образованием дезалкилированного метаболита и его дальнейшим сульфатированием сульфотрансферазой до сульфата пантопразола. Менее значимый путь метаболизма пантопразола – образование сульфопроизводного посредством CYP3A4 с образованием пантопразола сульфона. Возможно также неферментативное превращение пантопразола путем сульфидирования его до пантопразола сульфида.

Следует помнить о взаимодействии лекарственных препаратов при необходимости приема сразу нескольких средств, т.к. у них могут быть общие пути метаболизма.

Таблица 1.

Влияние некоторых лекарственных препаратов на изоформу CYP2C19

Таблица 2.

Влияние некоторых лекарственных препаратов на изоформу CYP3A4

Ингибиторы протонной помпы являются довольно часто назначаемыми препаратами, основная цель назначения которых – профилактика язвообразования при различных состояниях, встречающаяся в клинической практике каждого специалиста, поэтому знания основ клинической фармакологии, в особенности метаболизма препаратов и их лекарственном взаимодействии с другими средствами, необходимы медицинским специалистам всех профилей.

Список литературы:

1. Кукес, В.Г., Сычев, Д.А., Клиническая фармакология / учебник для вузов – 2017.
2. Леонова, М.В., Фармакогенетика ингибиторов протонной помпы / Медицинский совет – 2015. – № 17. – С. 96-102.