ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ КАК НЕЖЕЛАТЕЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕАКЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ

Введение

Статины, или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, – наиболее изученная в настоящий момент группа гиполипидемических лекарственный средств, прочно устоявшаяся в клинической практике и дающая выраженный клинический эффект.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы кардинально изменили подход к профилактике ишемической болезни сердца и других атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив в своей время на второй план традиционные гиполипидемические вещества (никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы).

Механизм действия статинов связан с ингибированием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы и, как следствие, торможения превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, которая является промежуточным продуктом синтеза холестерина в гепатоцитах. Уменьшение синтеза холестерина и уменьшение его содержания в печения повышает активность рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) гепатоцитов, что способствует захвату из кровеносного русла циркулирующих ЛПНП, а также, в меньшей степени, липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной (ЛППП) плотностей. Следствием захвата ЛПНП циркулирующей крови гепатоцитами происходит умеренное снижение ЛПНП, холестерина и, в некоторой степени, ЛПОНП, триглицеридов сыворотки. Ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы приводит, кроме того, к снижению синтеза некоторых биологически активных веществ, например, изопреноидов. Снижение синтеза данных веществ данной группы лежит в основе плейотропных эффектов статинов (противовоспалительного, антипролиферативного).

Эффект статинов развивается довольно медленно, минимум через месяц после начала лечения, и теряется после отмены препаратов, вследствие чего необходима пожизненная терапия данной группой препаратов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются препаратами выбора у пациентов с гиперлипидемией любого генеза и уступают лишь фибратам в отношении влияния на триглицериды.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают суммарный риск летальных исходов от всех сердечно-сосудистых заболеваний, применяются для вторичной профилактики при уже имеющейся ишемической болезни сердца, при облитерирующих заболеваниях периферических сосудов, перенесенном инсульте.

Основными абсолютными противопоказаниями к применению статинов являются активные заболевания печени на фоне стойкого повышения печеночных ферментов, беременность (существуют данные о тератогенном действии препаратов в виде нарушения развития центральной нервной системы, аномалий развития губ в первом триместре беременности), период лактации и кормление грудью. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должно проводится с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, а также у злоупотребляющих алкоголем.

Наиболее значимая и распространенная нежелательная реакция вследствие терапии ГМГ-КоА-редуктазы – повышение печеночных ферментов (аспартат аминотрансферазы и аланин аминотрансферазы).

Гепатотоксичсекий эффект и его механизмы различаются в зависимости от препарата, среди механизмов выделяют: влияние на систему цитохрома-450, ухудшение транспорта желчных кислот, иммунный воспалительный процесс на введение препарата или его метаболиты, оксидативный стресс и внутриклеточное повреждение. Гепатотоксичное действие статинов имеет преимущественно гепатоклеточный элемент, в то время как картина изолированного холестаза наблюдается крайней редко. Также существует мнение, что гепатотоксичность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктаз связано с лекарственными взаимодействиями (существуют данные о повреждении печени при совместном применении симвастатина и амиодарона, флутамида, троглитазона, дилтиазема).

К методам контроля безопасности лечения относится оценка активности аспартат и аланин аминотрансфераз, которая проводится до лечения, через 2-3 недели, через 2-3 месяца и далее каждые полгода-год. В случае, если активность печеночных ферментов превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то необходим пересмотр гиполипидемической терапии.

Цель исследования

Определить частоту встречаемости повышения печеночных трансаминаз у пациентов после первых 3 месяцев гиполипидемической терапии (аторвастатин)

Материалы исследования

Проанализированы данные 22 пациентов, у которых в анамнезе не было заболеваний печени и значение аминотрансфераз сыворотки которых до начала терапии было в пределах референтных значений, а именно значения печеночных ферментов в биохимическом анализе крови, после 3 месяцев после начала гиполипидемической терапии.

Результаты и обсуждения

За референтные значения были взяты следующие значения: 10-48 МЕ/л для аспартат аминотрансферазы и 10-69 МЕ/л для аланин аминотрансферазы.

В результате анализа историй болезней пациентов, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с целью снижения уровня атерогенных липидов, были получены следующие данные:

Таблица 1.

Значения аспартат аминотрансферазы (АСТ) и аланин аминотрансферазы (АЛТ) сыворотки крови у исследуемой группы пациентов

Как видно из таблицы, у 5 из 22 человек наблюдалось повышение печеночных ферментов сыворотки крови, кроме того, у одно из пациентов значения аспартат аминотрансферазы и аланин аминотрансферазы были выше верхней границы референтной нормы более чем в 3 раза (165,1 и 227,8), что является показанием для коррекции терапии (конкретно в данном случае – применение препаратов другой группу), в то время как у 4 остальных пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз показаний для отмены терапии нет.

Стоит также отметь факт того, что у всех пациентов повышение печеночных ферментов не сопровождалась какими-либо симптомами поражения печени.

Вывод

Повышение аминотрансфераз наблюдалось у 5 пациентов из 22 (22,7%), в то время как повышение выше референтных значений более чем в 3 раза у 1 из них (4,5%), причем у всех из них наблюдалась асимптоматическая гиперферментемия.

Существуют исследования, показавшие, что повреждение печени статинами, в том числе печеночная недостаточность, вещь исключительно редкая. В США в период с 1990 по 2002 годов среди 51741 пациентов, которым была произведена пересадка печени вследствие острой печеночной недостаточности, было зафиксировано лишь 3 случая, когда повреждение печени было ассоциировано с приемом статинов.

Таким образом, вопрос гепатотоксичности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы остается открытым до сих пор.

Список литературы:

1. Буланова, Е.Ю., Статины и печень / Атеросклероз и дислипидемии – 2013. – № 3. – С. 11-16.
2. Драпкина, О.М., Метаболический синдром: проблема гепатотоксичности при лечении статинами / О.М. Драпкина, Костюкевич М.В. // Атеросклероз и дислипидемии – 2011. – № 3. – С. 45-51.
3. Кукес, В.Г., Сычев, Д.А., Клиническая фармакология / учебник для вузов – 2017.