ВЛИЯНИЕ АНТИОКСИДАНТОВ НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТОВ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

EFFECT OF ANTIOXIDANTS ON THE ACTIVITY OF OXIDATIVE STRESS ENZYMES

Laila Dodnaeva

2nd year master student of the Department of Cell Biology, morphology and microbiology, Chechen State University A.A. Kadyrov,

Russia, Grozny

Alet Khasayeva

2nd year master student of the Department of Cell Biology,  morphology and microbiology, Chechen State University A.A. Kadyrov,

Russia, Grozny

Zarema Gazieva

2nd year master student of the Department of Cell Biology, morphology and microbiology, Chechen State University A.A. Kadyrov,

Russia, Grozny

Petimat Dzhambetova

scientific adviser, Dr. Biol. Sciences, associate professor, professor of the Department of Cell Biology, Morphology and Microbiology, Chechen State University,

Russia, Grozny

АННОТАЦИЯ

В статье приведен анализ функционирования ряда антиоксидантов, оказывающих влияние на активные формы кислорода и окислительный стресс. Показана возможность их использования в качестве терапевтических препаратов.

ABSTRACT

The article analyzes the consumption of a number of antioxidants that affect reactive oxygen species and oxidative stress. Possibility of use as medical preparations is shown.

Ключевые слова: активные формы кислорода, супероксиддисмутаза, антиоксиданты, патология.

Keywords: reactive oxygen species, superoxide dismutase, antioxidants, pathology.

Активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота, включая супероксид (O₂•-), перекись водорода (H₂O₂), пероксинитрит (ONOO-) и оксид азота (NO•), неразрывно связаны с распространением сигнала внутри эукариотических клеток и играют важную роль в метаболизме, врожденном иммунитете, дифференцировке и выживании клеток. Таким образом, передача сигналов АФК связана со старением, сердечно-сосудистыми патологиями, воспалением, нейродегенерацией и раком [1, 2, 4, 5]. Понимание АФК, производимых регулируемыми процессами, и механизмов защиты, разработанных для защиты от этих нарушений гомеостатических окислительно-восстановительных состояний, вызвало повышенный интерес к поиску мишеней для лекарств и клинических антиоксидантов.

Супероксиддисмутазы (СОД) представляют собой белки-антиоксиданты, которые превращают супероксид в пероксид водорода. В клетках позвоночных SOD1 в основном присутствует в цитоплазме с небольшими уровнями также в ядре и митохондриальном межмембранном пространстве, а SOD2 присутствует в митохондриальном матриксе. Широко распространенное семейство ферментов эффективно катализируют дисмутацию супероксидных анионов. На сегодняшний день биохимически и молекулярно охарактеризованы три уникальные и сильно разделенные супероксиддисмутазы млекопитающих. SOD1, или CuZn-SOD (EC 1.15.1.1), был первым охарактеризованным ферментом и представляет собой гомодимер, содержащий медь и цинк, который обнаруживается почти исключительно во внутриклеточных цитоплазматических пространствах. SOD2, или Mn-SOD (EC 1.15.1.1), существует в виде тетрамера и изначально синтезируется с лидерным пептидом, который направляет этот марганецсодержащий фермент исключительно в митохондриальные пространства. SOD3, или EC-SOD (EC 1.15.1.1), представляет собой недавно охарактеризованную SOD, существует в виде тетрамера, содержащего медь и цинк, и синтезируется, содержащим сигнальный пептид, который направляет этот фермент исключительно во внеклеточное пространство.

Многочисленные исследования супероксиддисмутаз дают понимание их роли в нормальных и патологических клетках. Молекулярное понимание функционирование изучаемых генов дают возможность исследовать биологическую роль ферментов окисдативной защиты клеток. Например, в работе Zelko IN с соавторами (2002) показано, что ряд мутаций одной аминокислоты в SOD1 был связан с семейным боковым амиотрофическим склерозом. У мышей нокаут гена SOD2 приводит к летальной кардиомиопатии. Одна аминокислотная мутация в SOD3 человека связана с 10-30-кратным увеличением уровня SOD3 в сыворотке [11].

Известно, что дисбаланс окислительно-восстановительного потенциала повышает уровень активных форм кислорода (АФК) в клетках и способствует развитию возрастных заболеваний. Супероксиддисмутазы (СОД) представляют собой антиоксидантные ферменты, катализирующие деградацию АФК. Существует три изоформы СОД: СОД1/CuZn-СОД, СОД2/Mn-СОД и СОД3/ВК-СОД, SOD2Е. В работе Koyama H с соавторами (2013) [6] отмечена значимость ферментов, локализованных в митохондриях, необходимыми для выживания мышей, а системный нокаут вызывает неонатальную летальность у мышей. Были исследованы условно нокаутные мыши по Sod2, используя систему Cre-loxP. Все мыши проявляли дилатационную кардиомиопатию (DCM) и умирали к шестимесячному возрасту. С другой стороны, когда Sod2 был специфически удален в скелетных мышцах, у мышей наблюдались серьезные нарушения физической нагрузки без морфологических аномалий [6].

Tamari Y с соавторами (2013) [10] условно разрушали ген SOD1 или SOD2 в клетках DT40 и выявили, что снижение концентрации SOD1 вызывает летальность, а снижение концентрации SOD2 приводит к замедлению роста. При этом, показано, что употребление аскорбиновой кислоты приводит к полной выживаемости при снижении концентрации SOD1. Аскорбиновая кислота является водорастворимым антиоксидантом, присутствующим в биологических жидкостях; однако точная цель его антиоксидантного действия неизвестна. В исследовании Tamari Y с соавторами (2013) продемонстрировано устранение нарушения роста при снижении в клетках фермента SOD2, а также снижает уровень митохондриального супероксида до физиологических уровней как в клетках, в которых отмечается снижение концентрации как SOD1, так и SOD2. То есть повышенный окислительный стресс снижался аскорбиновой кислотой. В совокупности это исследование предполагает, что аскорбиновую кислоту можно применять в качестве нетоксичного антиоксиданта, который имитирует функции цитоплазматических и митохондриальных СОД [10]

Была исследована липоевая кислота как антиоксидант, снижающий окислительный стресс в диабетических периферических нервах и уменьшать невропатию у крыс. Эти исследования показывают, что липоевая кислота улучшает диабетической нейропатии, индуцированной стрептозотоцином, в значительной степени за счет уменьшения эффектов окислительного стресса [8]. Также диабетическая периферическая невропатия характеризуется нарушением скорости нервной проводимости, сниженным нервным кровотоком и различными метаболическими нарушениями в периферических нервах, которые по-разному приписывают гипергликемии, аномальному метаболизму жирных кислот, ишемической гипоксии и/или окислительному стрессу.  Исследования Stevens MJ, с соавторами (2000) предполагают, что окислительный стресс является важным патофизиологическим фактором экспериментальной диабетической периферичесой невропатией и они выявляют сложные взаимосвязи между перфузией нерва, энергетическим обменом, содержанием осмолитов, скоростью проводимости и окислительным стрессом, которые могут отражать гетерогенный и разделенный состав периферического нерва [9].

Также считается, что окислительный стресс, возникающий в результате нарушения баланса между АФК и защитными антиоксидантами, играет важную патогенетическую роль при вирусных инфекциях. Альфа-липоевая кислота является одним из наиболее изученных и используемых природных соединений, так как обладает ярко выраженным антиоксидантным и иммуномодулирующим действием [3]. Выявленный для липоевой кислоты фармакологический противовирусный профиль, дает возможность к использованию этого соединения для совместного лечения нескольких вирусных инфекций.

Таким образом, для сохранения окислительного баланса в клетках, а также восстановления его необходимы ряд антиоксидантов, которые могут рассматриваться в качестве лекарственных препаратов в ряде заболеваний человека.

Список литературы:

1. Burgoyne JR. Redox signaling in cardiac physiology and pathology. / Burgoyne JR, Mongue-Din H, Eaton P, Shah AM.//Circulation research. 2012. - №111(8) . – Р.1091–1106.
2. Chio IIC, Tuveson DA. ROS in Cancer: The Burning Question. / Chio IIC, Tuveson DA. //Trends in molecular medicine. 2017. - №23(5). – Р.411–29.
3. Dragomanova S. Therapeutic Potential of Alpha-Lipoic Acid in Viral Infections, including COVID-19. / Dragomanova S, Miteva S, Nicoletti F, Mangano K, Fagone P, Pricoco S, Staykov H, Tancheva L. //Antioxidants (Basel). 2021. - №10(8) . – Р.1294.
4. Jones DP. Redox theory of aging. / Jones DP. //Redox biology. 2015. - №5. – Р.71–9.
5. Kovacic P. Redox processes in neurodegenerative disease involving reactive oxygen species. / Kovacic P, Somanathan R.//Current neuropharmacology. 2012. - №10(4). – Р.289–302.
6. Koyama H. Antioxidants improve the phenotypes of dilated cardiomyopathy and muscle fatigue in mitochondrial superoxide dismutase-deficient mice. / Koyama H, Nojiri H, Kawakami S, Sunagawa T, Shirasawa T, Shimizu T. //Molecules. 2013. - №18(2). – Р.1383-1393.
7. Lei Y. Redox regulation of inflammation: old elements, a new story. / Lei Y, Wang K, Deng L, Chen Y, Nice EC, Huang C.//Medicinal research reviews. 2015. - №35(2). – Р.306–340.
8. Nagamatsu M. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. / Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, Raya A, Wittrock DA, Tritschler H, Low PA.//Diabetes Care. 1995. - №18(8) . – Р.1160-7.
9. Stevens MJ. Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism, and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy. / Stevens MJ, Obrosova I, Cao X, Van Huysen C, Greene DA.//Diabetes. 2000. - №49(6) . – Р.1006-15.
10. Tamari Y. Protective roles of ascorbic acid in oxidative stress induced by depletion of superoxide dismutase in vertebrate cells. / Tamari Y, Nawata H, Inoue E, Yoshimura A, Yoshii H, Kashino G, Seki M, Enomoto T, Watanabe M, Tano K. //Free Radic Res. 2013. - №47(1) . – Р.1-7.
11. Zelko IN. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression. / Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ. //Free Radic Biol Med. 2002. - №33(3). – Р.337-49.