ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

PHARMACOTHERAPY OF AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE

Svetlana Lavrova

student, Faculty of Medicine, Saint Petersburg State University,

Russia, St. Petersburg

АННОТАЦИЯ

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) — это генетическое заболевание, вызывающее развитие кист в почках и снижение функции почек. В настоящее время для лечения данного заболевания применяется единственный одобренный FDA препарат - толваптан. В данной статье рассматриваются потенциальные лекарственные средства, такие как ингибиторы рецепторов вазопрессина, аналоги соматостатина, ингибиторы mTOR, куркумин и гинколид В, тиазолидиндионы, босутиниб, 2-дезоксиглюкоза.

ABSTRACT

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a genetic disorder causing the development of renal and hepatic cysts and decline in renal function. The only FDA-approved drug currently used to treat this disease is tolvaptan. This article discusses potential drugs for the pharmacotherapy of PKD, such as vasopressin receptor inhibitors, somatostatin analogs, mTOR inhibitors, curcumin and ginkcolide B, thiazolidinediones, bosutinib, 2-deoxyglucose.

Ключевые слова: аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек, патогенез, фармакотерапия.

Keywords: autosomal dominant polycystic kidney disease, pathogenesis, pharmacotherapy.

Поликистозная болезнь почек (ПБП) с аутосомно-доминантным типом наследования - генетическое заболевание, характеризующееся возникновением в почках кист, заполненных жидкостью и сдавливающих окружающую паренхиму почки, что со временем приводит к снижению функции почек и развитию почечной недостаточности. Частота заболевания составляет примерно 1 случай на 400-1000 новорожденных детей [1].

У 85% пациентов заболевание обусловлено мутацией в гене PKD1, кодирующем белок полицистин 1, который участвует в организации контактов «клетка-клетка» и «клетка-матрикс» и, по некоторым данным, выполняет рецепторную функцию. У остальных 15% больных присутствует мутация в гене PKD2, кодирующем белок полицистин 2, являющийся кальциевым каналом [2]. Белки полицистин 1 и полицистин 2 образуют комплекс, который находится в мембране первичных ресничек почечного эпителия. Первичные реснички располагаются на апикальной части эпителиальных клеток почечных канальцев и играют роль механорецепторов, реагирующих на изменение давления и направления тока жидкости в канальцах. Движение жидкости вызывает наклон ресничек, что приводит к открытию кальциевых каналов и повышению концентрации внутриклеточного кальция. В свою очередь, кальций запускает внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие пролиферацию и секрецию клеток почечного эпителия [2, 3].

Таким образом, изменение структуры полицистина 1 или полицистина 2 нарушает механосенсорную функцию первичных ресничек, что ведёт к нерегулируемому поступлению кальция внутрь клетки и, как следствие, усиленной пролиферации эпителиальных клеток почечных канальцев, гиперсекреции жидкости и формированию кист.

На сегодняшний день единственным одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препаратом для лечения ПБП является толваптан, который действует путем антагонизма рецептора вазопрессина (V2R) [4].

При связывании вазопрессина с V2-рецептором происходит активация аденилатциклазы, способствующей образованию цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая вызывает фосфорилирование молекул аквапорина-2 в цитоплазматических пузырьках, их транспорт к апикальной мембране, где особые рецепторные молекулы обеспечивают встраивание молекул аквапорина-2 в мембрану и формирование водных каналов для реабсорбции воды [2]. Кроме того, цАМФ стимулирует пролиферацию клеток почечного эпителия и секрецию ими жидкости, что приводит к прогрессированию ПБП [3].

Таким образом, блокируя V2-рецепторы, толваптан препятствует повышению концентрации цАМФ внутри клетки и подавляет рост и развитие кист. Однако толваптан имеет побочные эфекты: заметно ухудшает концентрацию мочи, поэтому пациенты испытывают полиурию, никтурию и полидипсию, вызывает повышение концентрации билирубина и аминотрансфераз, что доказывает его негативное влияние на функции печени [5].

В настоящее время активно проводятся клинические испытания аналогов соматостатина с целью их дальнейшего использования для лечения ПБП. Соматостатин является циклопептидом, который передает сигнал через один из пяти рецепторов (SSTR1-5), ассоциированных с ингибирующим G-белком. Высокоаффинные, специфические рецепторы SSTR2 к соматостатину экспрессируются в почках человека и локализуются в базолатеральной мембране эпителиальных клеток почечных канальцев. Эти данные свидетельствуют о возможности нацеливания на рецепторы SSTR2 с помощью аналогов соматостатина для ограничения пролиферации клеток и секреции жидкости путем ингибирования продукции цАМФ в почечных клетках [2,3].

Было обнаружено, что трехлетнее лечение аналогом соматостатина октреотидом-LAR существенно не повлияло на снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с плацебо, но значительно замедлило рост кисты и прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности, особенно у пациентов с более тяжелой почечной недостаточностью. Кроме того, октеротид-LAR был безопасен и хорошо переносился [6].

Перспективными препаратами для лечения ПБП являются ингибиторы mTOR (англ. mammalian target of rapamycin). mTOR является мишенью для рапамицина, который представляет собой макролид, продуцируемый бактериями Streptomyces Hygroscopius и проявляет широкие антипролиферативные свойства [2, 7].

Серин-треониновая киназа mTOR образует ядра двух различных белковых комплексов, называемых mTORC1 и mTORC2. mTORC1 реагирует на аминокислоты и факторы роста. Он способствует росту клеток, вызывая и подавляя анаболические и катаболические процессы, а также участвует в регуляции клеточного цикла. Наример, mTORC1 непосредственно фосфорилирует регуляторы трансляции, эукариотический фактор инициации трансляции 4E (eIF4E), связывающий белок 1 (4E-BP1) и S6 киназу 1 (S6K1), которые, в свою очередь, способствуют синтезу белка. Фосфорилирование 4E-BP1 предотвращает его связывание с кэп-связывающим белком eIF4E, позволяя ему участвовать в образовании комплекса eIF4F, необходимого для инициации кэп-зависимой трансляции. Активация S6K1 через множество эффекторов приводит к увеличению биосинтеза мРНК, а также к инициации и элонгации трансляции. mTORC2 реагирует на факторы роста и регулирует организацию актинового цитоскелета, выживание клеток и метаболизм липидов. mTORC2 нечувствителен к острому лечению рапамицином, но хроническое воздействие препарата может нарушить его структуру [7].

Несмотря на то, что рапамицин не показал высоких результатов, его последователь РР242 значительно снижает пролиферацию кистозных и некистозных канальцев, подавляет увеличение почек и цистогенез и уменьшает потерю функции почек [3, 8].

Совсем недавно было обнаружено, что комбинация куркумина и гинкголида В подавляет цистогенез при ПБП. Куркумин — это природное соединение, выделенное из растения Curcuma longa L. Куркумин проявляет заметные противоопухолевые, противовоспалительные и антиоксидантные эффекты. Гинколид В — это натуральный продукт, выделенный из китайского лекарственного растения Ginkgo biloba L, он обладает рядом полезных биологических эффектов, включая антиагрегантное, противовоспалительное, антиоксидантное и нейропротекторное действие.

Было выявлено, что молекулярный механизм, посредством которого куркумин и гинкголид В снижают образование кист, опосредуется регуляцией различных сигнальных путей, включая EGFR / ERK1 / 2, JNK, p38 и mTOR. Кисты, подвергшиеся воздействию куркумина в сочетании с гинколидом В, превратились в колонии клеток круглой формы. Таким образом, новая комбинация куркумина и гинколида В может служить эффективным средством лечения ПБП [9].

Ещё одним потенциальным средством лечения ПБП является пиоглитазон. Пиоглитазон принадлежит к семейству тиазолидиндионов, терапевтический эффект которых достигается за счет активации ядерных PPAR-рецепторов, экспрессирующихся в различных тканях организма, включая почки. PPAR-γ связывается с рецептором ретиноида X с образованием гетеродимера, который затем связывается с промоторной областью генов-мишеней и модулирует их транскрипцию.  Исследования показали, что пиоглитазон также может подавлять сигнальные пути, которые связаны с регуляцией пролиферации клеток, а именно JNK, PDGF и EGF. Кроме того, пиоглитазон снижал экспрессию гена CFTR, кодирующего канал хлорид-иона. Мутация этого гена, как было установлено, ответственна за секрецию жидкости тонкостенным эпителием кисты при ПБП [10].

Не так давно было выявлено, что ингибирование тирозинкиназы Src босутинибом, замедляет прогрессирование увеличения почек при ПБП. Src опосредует сигнальные пути, связанные с регуляцией эмбрионального развития и пролиферации клеток, в частности, путь эпидермального фактора роста (EGF). В моделях ПБП на мышах и крысах босутиниб уменьшал размер почек и количество почечных кист. Наиболее частыми токсическими эффектами были нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени [3, 11].

Новый подход в лечении ПБП может основываться на нарушении метаболизма глюкозы при ПБП. Исследование показало, что в клетках почечных кист происходит метаболическое переключение на гликолиз, что подтверждается присутствием лактата в жидкости кист. Также было выявлено повышенное потребление глюкозы клетками кист по сравнению с нормальными или минимально изменёнными клетками. Экспериментально было доказано, что неметаболизируемый аналог глюкозы (2-дезоксиглюкоза) снижал скорость пролиферации клеток и цистогенез, положительно влияя на динамику общего объёма почек. Таким образом, открытие метаболического переключения на гликолиз в отсутствие функциональной передачи сигналов полицистина-1 обеспечивает обоснование нового терапевтического подхода при ПБП [12].

Кроме рассмотренных выше лекарственных препаратов, использование которых потенциально возможно для патогенетической терапии ПБП, лечение больных с данным диагнозом включает прежде всего борьбу с осложнениями. Самым частым осложнением ПБП является артериальная гипертензия, для лечения которой применяют ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов [4].

Выводы: Сложность разработки методов фармакотерапии ПБП с аутосомно-доминантным типом наследования заключается в не до конца изученном патогенезе данного заболевания. На сегодняшний день для фармакотерапии ПБП нет достаточно эффективных и безопасных препаратов, однако активно проводятся клинические испытания лекарственных средств, имеющих принципиально новые механизмы действия и минимальные побочные эффекты. Важным аспектом лечения ПБП является борьба с возникающими осложнениями, такими как артериальная гипертензия.

Список литературы:

1. Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар Винай, Аббас Абуль К., Фаусто Нельсон, Астер Джон К.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган, Р.А. Серова, Е.А. Дубовой, К.А. Павлова. Том 2. М.: Логосфера, 2016. - 1085 с.
2. Мельник А. А. Патогенез и потенциальная терапия аутосомно-доминантного поликистоза почек // Почки. - 2017. - Т. 6, № 4. [электронный ресурс] - Режим доступа. -  URL: https://cyberleninka.ru/article/n/patogenez-i-potentsialnaya-terapiya-autosomno-dominantnogo-polikistoza-pochek (дата обращения 01.05.2021)
3. Max Duong Phu, StefanBross, Martin D. Burkhalter, Melanie Philipp Limitations and opportunities in the pharmacotherapy of ciliopathies // Pharmacology & Therapeutics.  – 2021. – Vol. 225. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725821000437?via%3Dihub (дата обращения 01.05.2021)
4. Torra R. Recent advances in the clinical management of autosomal dominant polycystic kidney disease // F1000Res. - 2019;8:F1000 Faculty Rev-116. [электронный ресрус] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6352922/ (дата обращения 01.05.2021)
5. Torres V.E., Chapman A.B., Devuyst O., et al. Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease // N Engl J Med. – 2017. – Vol. 377 (20): 1930 – 1942. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29105594/ (дата обращения 01.05.2021)
6. Norberto Perico, Piero Ruggenenti, Annalisa Perna, et al. Octreotide-LAR in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN 2): A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial // PLoS Medicine. – 2019. – Vol. 16 (4). [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6450618/ (дата обращения 01.05.2021)
7. Mathieu Laplante, David M. Sabatini mTOR signaling in growth control and disease // Cell. – 2012. – Vol. 147 (2): 274-293. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3331679/ (дата обращения 01.05.2021)
8. Ravichandran K, Zafar I, Ozkok A, Edelstein CL. An mTOR kinase inhibitor slows disease progression in a rat model of polycystic kidney disease // Nephrol Dial Transplant. – 2015. – Vol. 30(1): 45-53. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4286761/ (дата обращения 01.05.2021)
9. Li Y, Gao J, Yang X, Li T, Yang B, Aili A. Combination of curcumin and ginkgolide B inhibits cystogenesis by regulating multiple signaling pathways // Molecular Medicine Reports. – 2021. – Vol. 23(3):195. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7821343/  (дата обращения 01.05.2021)
10. Aryendu Kumar Saini, Rakesh Saini, Shubham Singh Autosomal dominant polycystic kidney disease and pioglitazone for its therapy: a comprehensive review with an emphasis on the molecular pathogenesis and pharmacological aspects // Molecular Medicine. – 2020. – Vol. 26. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7731470/ (дата обращения 01.05.2021)
11. Tesar, V., Ciechanowski, K., Pei, Y., Barash, I., Shannon, M., Li, R., Williams, J. H., Levisetti, M., Arkin, S., & Serra, A Bosutinib versus Placebo for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. – 2017. - 28(11): 3404–3413. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661280/  (дата обращения 01.05.2021)
12. Rowe, I., Chiaravalli, M., Mannella et al. Defective glucose metabolism in polycystic kidney disease identifies a new therapeutic strategy // Nature medicine. – 2013. -  19(4): 488–493. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4944011/ (дата обращения 01.05.2021)