СЕМЕЙНАЯ СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ЛИХОРАДКА: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

Семейная средиземноморская лихорадка (Familial Medirerranean Fever, FMF), или Периодическая болезнь (ПБ) – типичное моногенное заболевание, обусловленное мутациями в гене MEFV. Заболевание сопровождается заметным снижением качества жизни из-за последствий приступов и субклинического воспаления в периоды без приступов. Оно в основном затрагивает еврейское, армянское, турецкое и арабское население.

Несмотря на довольно большой срок изучения ПБ с момента ее описания в 40-50-х годах нынешнего столетия, а также очевидность ее генетической природы, окончательное уточнение наследственных механизмов заболевания возможно лишь с помощью специальных цитогенетических исследований: картирование гена, ответственного за развитие ПБ и амилоидоза, поиск их генетических маркеров с идентификацией метаболического дефекта. Однако для окончательного решения этих проблем необходима детализация наследственных механизмов в рамках традиционных генетических методов, определение роли средовых провоцирующих факторов, влияющих как на распространение, так и экспрессивность патологии.

В большинстве случаев клинические проявления ССЛ связаны с пятью наиболее частыми высокопенетрантными мутациями гена MEFV (p.M694V, p.E148Q, р.M680I, p.V726A, p.М6941), которые в общей сложности встречаются примерно у 70-80% пациентов. Распространенность наиболее частой мутации p.M694V колеблется от 36,5% (в Армении, Сирии) до 65% в популяции евреев. Второе и третье место по распространенности занимают мутации р.М6801 (встречаются преимущественно в армянской и турецкой популяциях) и р.V726A (распространена в арабских популяциях).

Заболевание обычно проявляется в детском возрасте. До 90% всех случаев ССЛ дебютируют до 20-летнего возраста, 85-92% случаев - до 10, 58-65% - до 5, 15% - до 2-летнего возраста. В странах Ближнего Востока, где имеет место традиция близкородственных браков (в Турции - до 20-25%), случаи ССЛ в семье отмечаются более чем у 50% пациентов.

Лихорадка - наиболее частый симптом ССЛ, отмечаемый почти у 90% детей и 100% взрослых. В большинстве случаев ССЛ продолжительность приступа составляет от 24 до 72 ч, однако описаны как более короткие про­межутки (< 24 ч), так и более продолжительные (до 5 сут). Больные ССЛ зачастую предчувствуют наступление приступа (плохое самочувствие, боли в животе, дискомфорт). Эпизоды лихорадки могут возникать от нескольких раз в месяц до нескольких в год (иногда реже) и быть спровоцированы стрессом, интеркуррентными инфекци­ями, физической нагрузкой, менструациями.

Боль в животе, связанная с асептическим (стерильным) перитонитом, является вторым по частоте проявлением ССЛ, встречается у 82-96% пациентов, длится не менее 6 ч и характеризуется положительными перитонеальными симптомами. В сочетании с лихорадкой и высокой лабораторной воспалительной активностью боль в животе у больных ССЛ ошибочно трактуется как острый аппендицит, осложненный перитонитом, и пациенты иногда подвергаются излишним хирургическим манипуляциям (лапаротомии). Абдоминальные боли с симптомами острой кишечной непроходимости, отмечаемые отдельными пациентами с ССЛ, связаны со спаечной болезнью - осложнением рецидивирующих перитонитов и лапаротомий. Так, по данным исследования турецкой популяции, частота излишних лапаротомий составила 29,1%, при этом некоторые пациенты были прооперированы неоднократно: 74 пациентам были выполнены 92 хирургических вмешательства.

Боли в грудной клетке, связанные с плевритом, возникают у 21-84% взрослых, тогда как у детей частота плевритов - не более 18%. Многие исследователи считают, что частота плевритов увеличивается с возрастом.

Артрит при ССЛ, как правило, протекает в форме немигрирующего моноартрита с поражением коленного, голеностопного или тазобедренного суставов.

Рожеподобные высыпания - типичные проявления ССЛ - обнаруживаются, как правило, на передней поверхности голени или стопы в виде болезненных возвышающихся над уровнем кожи инфильтратов с явлениями гиперемии и локальной гипертермии.

Из лабораторных проявлений ССЛ наиболее типичными являются повышение в момент приступа уровня маркеров острой фазы, таких как СОЭ, СРБ, фибриноген, сывороточный амилоид А.

Согласно современным представлениям, ССЛ диагностируется клинически с учетом этнических особенностей и семейного анамнеза. Генетическое исследование необходимо только для подтверждения заболевания, но не является обязательным.

Наиболее частым осложнением ССЛ является микроцитарная анемия, связанная с персистирующим хроническим воспалением. Частота анемии, по данным разных исследований, встречалась у 53% пациентов, которым впервые диагностировали ССЛ.

В числе осложнений ССЛ следует отметить развитие спленомегалии (у 10-60%), задержки роста у детей, снижение минеральной плотности костной ткани (у 22-30%). У взрослых пациентов отмечаются снижение качества жизни, депрессия и расстройство психики, а также бесплодие или преждевременные роды у женщин, повышенный риск развития сердечных заболеваний и АА-амилоидоза. Основными причинами инфертильности считают влияние колхицина на подвижность сперматозоидов у мужчин, у женщин - на подвижность реснитчатого эпителия маточных труб. С бесплодием у женщин связывают высокую воспалительную активность заболевания, опосредованно влияющую на гормональный фон, а также спаечную болезнь вследствие рецидивирующих перитонитов. Воспалительная активность также является причиной невынашивания беременности и преждевременных родов.

Самым опасным осложнением ССЛ, влияющим как на качество жизни, так и на ее продолжительность, является АА-амилоидоз. Наиболее серьезным вариантом является амилоидоз с почечным поражением. Основным препаратом для лечения ССЛ является колхицин. Эра применения колхицина началась в 1972 г., когда американский врач S. Goldfinger опубликовал результаты первого применения препарата у пациентов с ССЛ. Основной механизм колхицина связан с его антимитотическим эффектом: связываясь с тубулином микротрубочек, колхицин препятствует миграции нейтрофилов в очаг воспаления, обеспечивая тем самым противовоспалительный эффект.

Дозы колхицина у детей зависят от возраста:

0,5 мг/сут - до 5 лет,

0,5-1,0 мг/сут - в 5-10 лет,

1,5 мг/сут - старше 10 лет.

Максимальная доза для взрослых составляет 3 мг/сут, для детей 2 мг/сут.

Доза колхицина может быть повышена при тяжелом течении болезни (резистентной к стандартным дозам колхицина, сопровождаемой развитием амилоидоза и других осложнений), т.е. для колхицина характерны дозозависимые противовоспалительные характеристики. Цель терапии колхицином заключается в уменьшении частоты и выраженности приступов ССЛ и уменьшении риска развития вторичного АА-амилоидоза.

Одной из важных проблем резистентности к колхицину является проблема его непереносимости в высоких дозах. Основными симптомами непереносимости колхицина являются диарея, тошнота (> 1/100), тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, алопеция (< 1/100). Реже (< 1/1000) возможно развитие холероподобного синдрома, приводящего к обезвоживанию, шоку, острой почечной недостаточности, гепатоцеллюлярной недостаточности, диссеминированному внутрисосудистому свертыванию, эпилептическим припадкам, коме и смерти.

В последние годы имеет место очевидный рост числа случаев заболевания. Семейная средиземноморская лихорадка регистрируется по всему миру, далеко за пределами Средиземноморского региона. Это объясняется не только улучшением диагностики в результате привлечения внимания медицинской общественности: в настоящее время наблюдается объективный рост заболеваемости за счет широкомасштабной миграции населения, увеличения числа смешанных браков, а также возможного влияния других неучтенных факторов.

На постсоветском пространстве свыше 90% больных семейной средиземноморской лихорадкой составляют армяне. Клинические проявления заболевания описаны также у евреев, грузин, народов Северного Кавказа.

Семейная средиземноморская лихорадка является сравнительно редкой патологией в практике врачей Беларуси. Вместе с тем, по данным переписи, проведенной в октябре 2009 года, евреи и армяне входят в десятку наиболее многочисленных национальностей Беларуси.

Осведомленность врачей о распространенности заболевания, его клинических проявлениях, диагностических критериях и методах лечения будет способствовать ранней диагностике болезни, своевременному началу терапии и предупреждению тяжелых осложнений.

Список литературы:

1. Амaрян Г.Г. Периодическая болезнь у детей: клинико-генетические аспекты и современный подход к лечению. Автореф дисс. докт. мед. наук. Ереван, 2010.
2. Арутюнян В.М, Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М.: МИА, 2000.
3. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван: Айастан, 1989.
4. Айрапетян А.С. Генетические аспекты периодической болезни у армян: дис. д-р. мед.наук - Ереван, 2002. - 201 с.
5. Аствацатрян Е.Х., Торосяп Е.Х. Современное состояние вопроса о ПБ // Педиатрия. - 1985. - N 3. - С.63-68.
6.  Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М., 1973.
7.  Кадникова В.А., Щагина О.А., Поляков А.В., "Молекулярно-генетический анализ гена MEFV"// генетика человека и патология: сборник научных трудов, вып.8, 2007- с.151.  
8. Рамеев В.В., Симонян А.Х., Саркисова И.А и др. Амилоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные синдромы. Клиницист 2008; 2:6–15.