ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В И С КАК ПРИЧИНА ПОРАЖЕНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация. В данной статье рассматривается роль гепатотропных вирусов в формировании различных нозологических форм патологии щитовидной железы на основании статистических данных, приведенных в различных исследованиях.

Вирусные гепатиты В и С являются серьезной проблемой в структуре заболеваемости как в Российской Федерации, так и в других странах мира. По данным ВОЗ на 2017 год 257 миллионов человек хронически инфицированы вирусом гепатита В, а смертность от этой инфекции составляет приблизительно 686 000 человек ежегодно. Хронической инфекцией гепатита С страдают 71 миллион человек во всем мире, и примерно 399 000 человек умирают от гепатита С каждый год [1]. Кроме того, у 40-76 % пациентов с ВГС наблюдается как минимум одно внепеченочное проявление HCV-инфекции. Внепеченочные проявления часто могут быть первым и единственным клиническим признаком хронического вирусного гепатита С, протекающего в латентной форме [2]. Одним из таких внепеченочных проявлений может быть поражение щитовидной железы (ЩЖ).

Печень участвует в процессах метаболизма, транспорта, хранения и экскреции гормонов щитовидной железы. В печени происходят процессы йодирования, дезаминирования и декарбоксилирования тиреоидных гомонов, а также соединение с глюкуроновой и серной кислотами. В клетках печени синтезируются плазматические белки, которые связывают тиреоидные гормоны. В норме более 99% находящихся в крови гормонов щитовидной железы связано с белками плазмы. Эти белки, связывая избыточное количество гормонов, ограничивают количество свободной фракции гормонов в крови. Таким образом, они предупреждают потерю гормонов через выделительную систему и регулируют скорость их доставки к органам-мишеням. Около 80% гормонов связано с тироксин-связывающим глобулином (ТСГ) плазмы крови, 15% — с тироксин-связывающим преальбумином, а остальная часть — с альбумином сыворотки. Биологической активностью обладает только небольшая часть гормонов, которая не связана с белками и может диффундировать через клеточную мембрану. Свободные формы тиреоидных гормонов находятся в равновесии с белковосвязывающими формами. За счет этого содержание свободных Т3 и Т4 в плазме поддерживается на постоянном уровне. Тканевой тиреоидный статус зависит не только от секреции тироксина, но и от уровня метаболизма тиреоидных гормонов. Таким образом, реализация эффектов гормонов щитовидной железы зависит, в том числе и от функции печени. При хронических заболеваниях печени происходит нарушение метаболизма этих гормонов, что приводит к развитию синдрома эутиреоидной патологии. Данное состояние проявляется нормальным уровнем общего Т4, нормальны или повышенным уровнем свободного Т4, а также низким уровнем общего и свободного Т3 так, как уменьшается его секреция, дейодирование и усвоение гепатоцитами тироксина [3, 4].

Одной из особенностей гуморального иммунного ответа при ХГС является обнаружение органоспецфических аутоантител, в том числе к тиреоглобулину и микросомам щитовидной железы. Согласно Tran H.A., Reeves G.E., (2009) - антитела к ткани ЩЖ были обнаружены у 20–42 % пациентов ХГС (при ХГВ - у 5–10 %). Одна из возможных причин - частичное совпадение вируса гепатита с участками последовательности аминокислот антигенов ткани ЩЖ [5]. При поражение щитовидной железы у больных ХВГ часто выявляются диагностически значимые уровни антитериоидных антител. Чаще всего выявляются антитела к тиреопероксидазе (Анти-ТПО) – 4,1-15%; антитела к тиреоглобулину - 4,7 % случаев; а в 1,8 % определяются антитела и к тиреопероксидазе, и к тиреоглобулину. По экспериментальным данным Т-лимфоциты, инфильтрирующие ткани щитовидной железы при ХГС, вырабатывают антитела к тиреоидным аутоантигенам [3].

Одно из исследований с целью оценки функционального состояния щитовидной железы у пациентов с вирусным гепатитом С и В было проведено на базе Cибирского Государственного Медицинского Университета в 2009 году, в ходе которого было обследовано 50 пациентов с хроническим гепатитом В и С. В клинической группе находилось 29 мужчин и 21 женщина, в возрасте от 18 до 59 лет, с продолжительностью болезни 3,4± 1,2 года. До заболевания ХВГ признаков патологии щитовидной железы не было. Специфического лечения по поводу вирусного гепатита пациенты не получали. Всем пациентам было проведено УЗИ щитовидной железы и определен уровень гормонов в крови (ТТГ, общий и свободный Т3 и Т4), а также титр антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. Все пациенты были разделены на 3 группы – пациенты с ХГС (20 человек), пациенты с ХГВ (25 человек) и пациенты с ХГС и ХГВ (5 человек).

В первой группе более чем у половины пациентов был выявлен эутиреоз (13 случаев), в меньшей степени гипотиреоз (6 человек) и гипертиреоз (1 человек). Второй группе - эутиреоз был установлен 20 пациентам, а гипотиреоз 5 пациентам. У всех пациентов 3 группы был обнаружен аутоиммунный тиреоидит с клинически выраженным гипотиреозом и высоким титром АТ ТПО [6].

Также было проведено еще одно исследование, в котором приняли участие 240 пациентов с ХГС (114мужчин и 126 женщин в возрасте от 18 до 50 лет) инфекционного отделения КГБУЗ «Городская больница № 5» и КГБУЗ «Городская поликлиника № 3» (г. Барнаул). Из них у 120 человек с ХГС впервые была выявлена патология ЩЖ, в возрасте от 18 до 50 лет, противовирусная терапия не проводилась – это основная группа. И 120 пациентов с ХГС, без признаков поражения ЩЖ, в возрасте от 18 до 50 лет – группа сравнения.

В результате исследования у 120 больных ХГС, не получавших ПВТ, были выявлены как разнонаправленные изменения уровня тиреоидных гормонов, так и признаки дисфункции ЩЖ. У 34,6 % пациентов показатели уровня тиреоидных гормонов были ниже или выше референсных значений, из них у 6,6 % пациентов, показатель уровня ТЗ общий был понижен, у 13,9 % показатели Т3общ и Т4 были повышены (12,3 % и 1,6 % соответственно), у 15,8 % пациентов свободная фракция тироксина снижена, у 14,1 % наблюдали увеличение уровня ТТГ, а у 20,8 % – его снижение. АТПО были выявлены у 30 % пациентов основной группы. УЗИ ЩЖ у пациентов 1 группы выявлено: диффузные изменения в структуре ЩЖ у 42,5 % обследованных, узлы ЩЖ – у 26,6 %, кисты ЩЖ – у 13,3 %. У пациентов с признаками эутиреоза узлы выявлены у 21,6 % больных; при АИТ с гипотиреозом признаки фиброза установлены у 9,1 %, узлы – у 3,3 %. У пациентов с признаками гипотиреоза узлы выявлены у 6,6 %, кисты – у 4,1 %. У пациентов установлены следующие клинические формы дисфункции ЩЖ на фоне ХГС: АИТ – у 5 %, АИТ в сочетании с гипотиреозом – у 10 %, АИТ с латентным гипотиреозом – у 8,3 %, латентный гипотиреоз – у 10 %, гипотиреоз – у 17,0 %, эутиреоз – у 49,1 %, тиреотоксикоз – у 1 больного.

По результатам исследования авторы предположили, что повышение уровня общего Т3 и Т4 при отсутствии значимого изменения других показателей тиреоидного статуса у больных ХГС может быть обусловлено вирусным повреждением. А то, что в 45,3 % случаев у пациентов встречался гипотиреоз с лабораторным повышением уровня ТТГ и снижением уровня Т4 или с изолированным повышением ТТГ, может быть связано с нарушением белково-синтетической функции печени на фоне ХГС и, соответственно, снижением транспорта, секреции тиреоидных гормонов. [7]

В 2013 году на базе клиники «Мейирим», г. Астана, Казахстан Ж.З. Шауменовой было обследовано 48 пациентов, в возрасте от 20 до 54 лет, с длительностью заболевания от 1 года до 12 лет. Из них с хроническим вирусным гепатитом В – 12человек, с хроническим вирусным гепатитом С – 32 человека и 2 человека с микс гепатитом В+С. У всех 48 человек имелось поражение щитовидной железы в виде аутоиммунного тиреоидита с нарушением функционально состояние железы– субклинический гипотериоз у 31 пациента, манифестный гипотериоз у 11 человек, у 4 человек выявлен эутиреоз, а у 2 пациентов гипотиреоз.

Среди пациентов с ХГВ было выявлено 4 человека с эутиреозом, 8 человека с субклиническим гипотиреоз. У пациентов с ХВГС у 2 -тиреотоксикоз, 21 - субклиническим гипотиреозом, у 11 выявлен манифестный гипотиреоз. А при микст гепатите В+С у обоих пациентов - субклинический гипотиреоз. [8]

Лечение хронического вирусного гепатитами интерферонами также может привести к развитию тиреоидной дисфункции в качестве побочного эффекта. Интерферон имеет иммуномодулирующий эффект, что приводит к повышению продукции патологических аутоантител, усилению цитотоксической активности Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров, торможению функции Т-супрессоров, индукции белков 1-го класса главного комплекса гистосовместимости на поверхности инфицированных клеток, активации макрофагов. Такой механизм может приводить к аутоиммунным нарушениям. включая поражение щитовидной железы [3].

Существуют определенные факторы риска нарушения функций щитовидной железы при лечении альфа-интерфероном к ним относится: женский пол, наличие злокачественных образований, длительное применение больших доз препарата, комбинированная иммунотерапия (сочетание с ИЛ-2) и наличие антител к тиреоидной пероксидазе до начала лечения [4].

Нарушение функции щитовидной железы на фоне монотерапии ИФНα (по данным Martin J., Navas S., Quiroga J.A. et al., 1998; Ciampolillo A., Guastamacchia E., Amati L. et al., 2003; Mazziotti G., Sorvillo F., Naclerio C. et al., 2003; Bini E.J., Mehandru S., 2004; Mandac J.C. et al., 2006) составило 5-10 %, а на фоне комбинированной терапии (ИФНα + рибавирином) 4,7-27,8 % случаев, из-за иммуномодулирующего действия РБВ и синергизма с ИФНα.

Предполагаемый механизм повреждения щитовидной железы при проведении комбинированной противовирусной терапии таков: ИФНα + рибавирин оказывают токсическое действие на щитовидную железу, вследствие чего развивается цитокин-индуцированный тиреоидит в 70 % случаев. Также препараты при совместном действии активируют CD40 и повышают ИЛ-6 в щитовидной железе, и происходит снижение накопления йода в щитовидной железе. Затем происходит переключение на Th2-ответ и пролиферация В-лимфоцитов и выработка антител к рецептору ТТГ с развитием в последующем диффузного токсического зоба [5].

От патологии щитовидной железы зависит дальнейшая терапевтическая тактика: продолжить ли начатое лечение, требует ли корректировка дозы противовирусных препаратов и назначать ли дополнительные лекарственные средства. Нарушения в работе щитовидной железы можно спрогнозировать заранее, если провести оценку функции щитовидной железы до начала противовирусной терапии, но иногда нарушения развиваются и при исходно нормальной функции щитовидной железы.

Среди поражения щитовидной железы при применении альфа-интерферона выделяют: аутоиммунный тиреоидит, деструктивный тиреоидит и диффузный токсический зоб [9].

Общепринятым методом терапии пациентов с ХВГС в настоящее время является комбинированная противовирусная терапия (КПВТ) пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином. Проведение противовирусной терапии позволяет в 60 % случаев элиминировать вирус гепатита С, но данная терапия имеет и побочные эффекты, один из которых проявляется нарушением состояния эндокринной системы, в том числе, изменением функционального состояния щитовидной железы.

Для изучения влияния ПВТ на функцию щитовидной железы у пациентов с ХВГС было проведено исследование на базе Гомельского Государственного Медицинского Университета в 2015. В исследование вошел 21 пациент с ХВГС в возрасте от 20 до 59 лет, из них мужчин – 6 (28,6 %), женщин – 15 (71,4 %), с установленным диагнозом хронического вирусного гепатита В. Все пациенты получали стандартную КПТВ: пегинтерферон альфа-2b (ПегИ α-2β) 1,5 мкг/кг/нед. (подкожно) и рибавирин 15 мг/кг/сутки. С продолжительностью лечения от 24 до 48 недель.

До начала КПВТ уровни ТТГ, Т4 и анти-ТПО находились в пределах нормальных показателей. Через 3 месяца от начала КПВТ у 33% человек наблюдалось снижение уровней ТТГ, которые колебались от 0,01 до 0,04 мкМЕ/мл, что расценивалось как проявление тиреотоксикоза. Среди этих пациентов манифестный тиреотоксикоз имел место у 71,4 % человек со значениями Т4 от 56,32 до 78,25 пмоль/л. Уровень ТТГ у пациентов с ХВГС был достоверно ниже и менялся в диапазоне от 0,04 до 2,15 мкМЕ/мл. Таким образом, было выявлено, что проведение КПВТ у пациентов с ХВГС приводит к нарушению функции щитовидной железы. Через 3 месяца после начала КПВТ у пациентов с ХВГС в 47,6 % случаях развивается аутоиммунное поражение щитовидной железы. У трети пациентов аутоиммунный тиреоидит сопровождается развитием субклинического и манифестного тиреотоксикоза, который в 71,4 % случаев самостоятельно купируется к 6 месяцу КПВТ. Проведение КПВТ через 6 месяцев от начала терапии приводит у пациентов с ХВГС к развитию субклинического и манифестного гипотиреоза в 61,9 % случаях. Аутоиммунная этиология развития гипотиреоза наблюдается у 42,9 % пациентов. Субклинический и манифестный тиреотоксикоз, возникший через 3 месяца от начала терапии, как и субклинический и манифестный гипотиреоз, развившийся через 6 месяцев от начала лечения, в большинстве случаев разрешается и не требует отмены КПВТ. [10]

Выводы. Исследования подтверждают связь возникновения заболеваний щитовидной железы у людей, страдающих вирусными гепатитами В и С, поэтому всем пациентам с подтвержденным диагнозом гепатита В и С следует наблюдаться у эндокринолога. Необходимо проводить исследование функций щитовидной железы и лабораторное определение антитиреоидных антител перед началом противовирусной терапии, что позволит предотвратить возможные побочные явления и рационально выбрать противовирусную терапию (интерфероновая или безинтерфероновая схема), что в свою очередь поможет значительно снизить риск поражения щитовидной железы. Следует давать рекомендации пациентам, получающим ПВТ, по проведению клинического и биохимического анализов крови, исследованию уровня тиреоидных гормонов - 1 раз в квартал, а при патологии каждый месяц. УЗИ ЩЖ рекомендуется проводить 1 раз в полгода, при патологии — 1 раз в 3 месяца.

Список литературы:

1. ЕРБ ВОЗ [Электронный ресурс] Вопросы и темы здравоохранения- Гепатит — Режим доступа: https://www.who.int/topics/hepatitis/ru/
2. Курманова Г.М., Акешова Н. А. Сахарный диабет у больных хроническими вирусными гепатитами С и В // Журнал MEDICINE (Almaty), №9 (183). - 2017. – с. 123
3. Галеева З.М. Современные представления о влиянии HCV-инфекции на состояние щитовидной железы / З.М. Галеева, О.И. Колчеманова // Практическая медицина. – 2012. - №58. – С. 37-40.
4. Чернова Т.О. Связь между функционированием щитовидной железы и печени // Клиническая эндокринология. – 2003. - №12.
5. Бакулин И.Г. Дисфункция щитовидной железы у больных хроническим гепатитом С и во время противовирусной терапии (Санкт-Петербург, 2012).
6. Структурно-функциональные особенности щитовидной железы у пациентов с хроническими гепатитами В и С / Е.В. Галян [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. – 2009. - №2. – С.96-100.
7. Варианты дисфункции щитовидной железы у пациентов с хроническим гепатитом С (на материале Алтайского края) / Н.С. Лубская [и др.] // Вестник Мордовского университета. – 2017. – Т. 27. - №3. – С.304-314.
8. Шауменова Ж.З. Внепеченочные проявления вирусных гепатитов. Поражения щитовидной железы // Научно-практический медицинский журнал. – 2013. № 1(27). – С.54-56.
9. Никитин И.Г. Поражения щитовидной железы на фоне противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов // Лечебное дело. -2007. –С. 69-74.
10. Савостин А.П. Нарушение функции щитовидной железы на фоне комбинированной противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С / А.П. Савостин, Ж.В. Шуляк // Сборник материалов конференции. – 2015. С.691-695.