МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ КЛЕТОЧНЫХ ПРОЦЕССОВ

Математическое моделирование внутриклеточных процессов на сегодняшний день – динамически развивающееся направление в науке. Ряд исследовательских групп использует разные подходы и принципы для моделирования различных процессов, начиная от отдельных биохимических реакций, заканчивая клеточным метаболизмом. Каждый из применяемых подходов имеет свои преимущества и недостатки и, конечно же, требует различных объемов исходных данных.

Представление внутриклеточных процессов в виде математических моделей позволяет проводить разнообразные исследования, используя полученные результаты как базу для дальнейшего планирования биотехнической экспериментальной работы. На сегодняшний день, ожидается, что использование математических моделей даст возможность определить функции практически каждого гена в клетке и в перспективе сделать существенный вклад в понимании того, как протекают процессы в биологических системах.

Соединения между клетками в составе тканей и органов мно­гоклеточных могут образовываться слож­ными специальными структурами, которые называют межклеточными контактами. Эти структурированные межклеточные взаимодействия особенно выражены в покровных пограничных тканях, в эпителиях.

В цитологии различают два вида контактов:

• простые межклеточные соединения, которые могут формировать различные по форме соединения;
• сложные соединения: щелевидные, десмосомальные, плотные контакты, адгезивные повязки и синапсы.

Область взаимодействия надмембранных комплексов плазмолеммы (гликокаликсов клеток) называют простым контактом. Расстояниями между контактами составляют около 15 нм. Контакты обеспечивают прилипание друг к другу. Происходит это в результате взаимного «узнавания» соседних клеток.

Кроме простых контактов, могут образовываться сложные соединения. Сложные межклеточные контакты специализируются на выполнении какой-либо функции.

Десмосома представляет собой сложное макромолекулярное образование, обеспечивающее прочное сцепление соседних клеток между собой. Это ограниченный участок диаметром 0,5 мкм, толщиной 15 нм. Имеются участки с высокой электронной плотностью на внутренних поверхностях мембран обеих взаимодействующих между собой клеток.

Щелевидный контакт, или нексус имеет протяженность 0,5-3 мкм. В области данного взаимодействия соединение мембраны приближены друг к другу до 2-4 нм. В мембраны обеих контактирующих клеток встроены белки коннектины, которые формируют комплексы из шести белков – коннексоны. В центральной части коннексона располагается пора, через которую беспрепятственно диффундировать ряд молекул, таких как неорганические ионы, вода, мономеры, а также низкомолекулярные биологически активные вещества. Они позволяют передать информацию к соседним клеткам и обеспечивают единство биологических реакций клеток в тканях.

Запирающая зона представляет собой участок слияния поверхностных слоев мембран соседних клеток. Участки взаимодействия образуют непрерывную сеть, «сшитую» интегральными белками мембран соседних клеток. Плотный контакт препятствует диффузии веществ и отделяет полости от внутренней среды организма. Запирающий контакт участвует в формировании разнообразных тканевых барьеров, в которых имеются существенные различия в составе межклеточного вещества.

Синапсы представляют собой специализированные контакты, имеющиеся в нейронах и обеспечивающие передачу информации от одной клетки к другой.

Великий ученый А.А. Самарский очень точно сформулировал следующее: «Построение математических моделей – это своего рода искусство, где тесно переплетаются и знание теории, и опыт, и интуиция».

Любой многоклеточный организм состоит из огромного количества живых клеток, которые относятся к различным типам. В ходе жизнедеятельности многоклеточного организма все время возникает необходимость обмена информацией между клетками с целью синхронизации их действий по достижению общей цели.

Для исследования и моделирования межклеточных взаимодействий наиболее широко применяется метод сетей Петри.

Сети Петри – это набор математических процедур для моделирования динамических дискретных систем. Впервые были описаны Карлом Петри в 1962 году. По своей сути сети представляют собой двудольный ориентированный граф, в котором присутствует два типа вершин – позиции и переходы. Позиции являются пассивными элементами сети, в частности, при моделировании внутриклеточных процессов это могут быть определенные условия, состояния или химические соединения. Переходы служат активными элементами системами, то есть представляются некими событиями и действиями, например, химическими реакциями. Вершины соединяются между собой с помощью дуг, которые представляют собой взаимосвязь между активными и пассивными элементами. Дуги описывают, какие реагирующие вещества переходят в продукты в результате химической реакции. Также дугам можно присваивать множитель, который будет учитывать стехиометрию моделируемой реакции. Стехиометрия - совокупность знаков, правил и терминов, подтверждающих расчеты состава веществ и количественных отношений между массами веществ в химических реакциях. Смещение материального баланса в результате протекания реакций, транспорт моделируются с помощью маркеров, которые перемещаются от одной вершины к другой по направлению протекания процесса. Таким образом, работы сети Петри – это перемещение маркеров по вершинам. При этом выполняются следующие условия:

1. Перемещение маркера проводиться при условии, что все предыдущие вершины заполнены, то есть для реакции доступно как минимум стехиометрическое количество реагирующих веществ, однако, при этом учитывается множитель дуги.
2. В процессе работы происходит движение всех маркеров в соответствии с множителями от входных вершин к выходным.
3. Все события в сети, в частности, передача маркеров, происходят автоматически или согласно установленной временно шкалой.

Разберём реакцию, описывающую баланс метаболических потоков, получим простейшую сеть Петри, которая бы её описывала.

                                                             (1)

где S₁, S₂, S₃ – метаболиты; x – стехиометрический коэффициент.

Для простоты описания данного процесса предположим, что степень стехиометрического коэффициента x равна 3. На рисунке 1 представлены входное состояние сети и результат реакции. В начальном состоянии, которое находится в левой части рисунка, присутствуют два моля вещества S₁ и один моль S₂, на рисунке они отмечены черными точками в вершинах S₁ и S₂, то есть на сетях Петри черные точки указывают позиции, в данном случае количество вещества в молях. Затем происходит реакция и в правой части рисунка показан результат, три моля вещества S₃ и один моль S₁, который не вступил в реакцию, так как является избыточным относительно стехиометрии. В данном случае S₁, S₂ и S₃ являются позициями, а r – переходом.

Рисунок 1. Работа сети Петри, описывающая реакцию (1)

Из представленного описания видно, что модели на основе сетей Петри не являются строго формальным описанием (или даже приближением к нему) процессов, протекающих в клетках. Принципы работы данных сетей в меру приспособлены, чтобы на основе уже созданной системы правил можно было с некоторым приближением создать аналог моделируемых процессов.

Главным преимуществом сетей Петри является возможность учета временных факторов. Их можно учесть, расширив систему правил, которые регулируют передвижение маркеров, либо добавив новые позиции, которые проводили бы расчет с помощью тех или иных систем уравнений. Сети Петри являются достаточно гибким и интересным методом моделирования межклеточных процессов. Однако такой способ моделирования – это система математических правил, которая не представляет собой формальное отображение моделируемых процессов и несет в себе значительную степень условностей.

В целом математическое моделирование межклеточных процессов является активно развивающимся направлением, которое может оказать помощь в проведении научных исследований, а также при решении определенных биотехнологических вопросов.

Список литературы:

1. Братусь А. С. Динамические системы и модели в биологии / А. С. Братусь, А. С. Новожилов, А. И. Платонов. – М.: Физматлит, 2009. – 229 с.
2. Готовцев П. М. Математическое моделирование внутриклеточных процессов / П. М. Готовцев, З. Б. Намсараев, К. В. Горин и др. // Вестник биотехнологий и физико-химической биологии имени Ю. А. Овчинникова – Т. 9. – № 4. – 2013. – С. 59–67.
3. Исаева О. Г. Межклеточное взаимодействие, опосредованное цитокинами при клеточном иммунном ответе / О. Г. Исаева // Вестник международного университета природы, общества и человека. – 2005. – С. 57–63.
4. Котов В. Е. Сети Петри / B. E. Котов – М.: Наука, 1984. – С. 160.
5. Питерсон Дж. Теория сетей Петри и моделирование систем / Дж. Питерсон – М.: Мир, 1984. – C. 264 с.
6. Цыганский Р. А. Физиология и патология животной клетки [Электронный ресурс]: учеб. пособие – Электрон. дан. – СПб: Лань, 2009. – 336 с. – (Рус.). [Электронный ресурс]. – URL: https://e.lanbook.com/book/431 (дата обращения: 23.02.2018).
7. Heiner М. Petri Nets for Systems and Synthetic Biology. // (Engl.). [Электронный ресурс]. – URL: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-540-68894-5_7 (дата обращения: 03.04.2018).